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圖源：商周攝于孟德?tīng)柌┪镳^

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  導(dǎo)  讀

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10月26日，《科學(xué)》雜志及其子刊一口氣發(fā)表了四篇關(guān)于新冠的論文，內(nèi)容覆蓋極廣——從德?tīng)査兎N為何感染性高，到新冠的長(zhǎng)期免疫力，再到導(dǎo)致年輕人病情加重的基因…… 這些論文讓我們從更全面的角度，加深了對(duì)新冠的認(rèn)知。

撰文 | 學(xué)術(shù)經(jīng)緯

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圖1 

在第一篇發(fā)表于《科學(xué)》的論文中，哈佛醫(yī)學(xué)院的陳冰教授課題組對(duì)德?tīng)査兎N的感染性進(jìn)行了深度分析。研究人員們指出，自出現(xiàn)以來(lái)，這種新冠變種很快就成為了全球的主流病毒株，背后與其特殊的變異不無(wú)關(guān)聯(lián)。

于是他們獲得了德?tīng)査兎N刺突蛋白三聚體（S trimer）的結(jié)構(gòu)，并分析了它的功能和抗原性。作為比較，研究人員們也分析了來(lái)自其它新冠變種的數(shù)據(jù)。比較結(jié)果表明，德?tīng)査兎N的刺突蛋白在入侵細(xì)胞上更有效。如果說(shuō)普通新冠病毒的刺突蛋白就像是敲開(kāi)細(xì)胞大門(mén)的破城槌，那么德?tīng)査兎N的刺突蛋白就像是轟開(kāi)大門(mén)的火箭炮。即便細(xì)胞表面讓新冠病毒結(jié)合的ACE2受體水平較低，在其變異刺突蛋白的幫助下，德?tīng)査兎N依舊可以與細(xì)胞膜進(jìn)行融合，高效進(jìn)入細(xì)胞，遠(yuǎn)勝其它變種。

圖2 德?tīng)査兎N與細(xì)胞膜融合的活性要超過(guò)其它5種變種 | 圖源[5]

“細(xì)胞膜融合需要很多能量，也需要催化劑，”陳冰教授解釋道，“在不同的變種里頭，德?tīng)査兎N因能催化細(xì)胞膜融合而脫穎而出。這也解釋了為什么德?tīng)査兎N傳播更快，為什么人在短暫接觸后就能感染病毒，以及為什么德?tīng)査兎N能在身體里感染更多細(xì)胞，產(chǎn)生更高的病毒載量。”

圖3

第二篇發(fā)表于《科學(xué)-免疫學(xué)》的論文中，研究人員們指出，隨著新變種的不斷出現(xiàn)，我們需要知道針對(duì)新冠病毒的免疫力究竟能持續(xù)多久，以及能帶來(lái)怎樣的保護(hù)。于是他們使用金倉(cāng)鼠（golden hamster）為模型，評(píng)估了新冠感染和新冠再次感染過(guò)程中，動(dòng)物免疫系統(tǒng)的變化。

研究人員們發(fā)現(xiàn)在感染新冠后，先天免疫系統(tǒng)的啟動(dòng)雖然有所延遲，但后續(xù)的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)能做出有效應(yīng)對(duì)。不僅T細(xì)胞能減少病毒水平，針對(duì)新冠病毒的B細(xì)胞也能被快速誘導(dǎo)起來(lái)，表明兩類(lèi)免疫淋巴細(xì)胞都能參與對(duì)抗新冠。

圖4 過(guò)去的新冠感染史只能保護(hù)倉(cāng)鼠自己，但無(wú)助于防止新冠病毒的傳播 | 圖源[2]

當(dāng)這些動(dòng)物重新感染新冠后，研究人員們發(fā)現(xiàn)它們體內(nèi)的T細(xì)胞和B細(xì)胞依舊能有效控制感染。然而這種保護(hù)力不足以阻止新冠病毒的傳播。因?yàn)橄惹案腥具^(guò)新冠的緣故，這些金倉(cāng)鼠在二次感染時(shí)，本身幾乎不會(huì)出現(xiàn)任何問(wèn)題。但當(dāng)它們與其它金倉(cāng)鼠共處一室時(shí)，依舊可以將病毒傳播出去。

作者們?cè)谟懻摥h(huán)節(jié)提到，傳播所需的病毒量，或許要低于研究人員們的檢測(cè)閾值。這對(duì)疫情有著重要啟示，因?yàn)?strong>這不僅表明接種疫苗可以最大程度上為自己帶來(lái)保護(hù)，還表明不接種的疫苗的人依舊處于高風(fēng)險(xiǎn)之中——即便身邊的人都接種了疫苗，疫苗接種者在自身安全的情況下，還是可能將病毒傳播給沒(méi)接種過(guò)的人。對(duì)于疫情，這個(gè)發(fā)現(xiàn)算是喜憂參半。

圖5

第三篇論文發(fā)表于《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》，關(guān)于新型疫苗的開(kāi)發(fā)。作者們指出目前的疫苗雖然已經(jīng)取得了很大的成功，但為了滿足全球接種需求，可能還需要開(kāi)發(fā)更多新的疫苗。

基于大猩猩體內(nèi)的一種腺病毒，研究人員們開(kāi)發(fā)出了一類(lèi)全新的腺病毒疫苗。在年輕和年長(zhǎng)的健康志愿者中，他們測(cè)試了一針腺病毒疫苗的效果。在肌肉注射后，研究人員們指出疫苗的不良反應(yīng)大多為輕度或中度，持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)。接種的四周后，幾乎所有的志愿者中都能檢測(cè)到針對(duì)新冠刺突蛋白及受體結(jié)合域的血清轉(zhuǎn)化。與之一致，在89名志愿者中，87人的體內(nèi)能檢測(cè)到中和抗體的存在。此外，絕大多數(shù)志愿者也出現(xiàn)了針對(duì)刺突蛋白的T細(xì)胞反應(yīng)。

研究人員們指出，這一新型疫苗表現(xiàn)出了良好的安全性和免疫原性，有望在未來(lái)得到進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

圖6

最后一篇論文同樣發(fā)表在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。在這項(xiàng)研究里，科學(xué)家們關(guān)注年輕人在感染新冠后，為何會(huì)發(fā)展為危重癥——住進(jìn)ICU，需要接呼吸機(jī)。

為了找到危重癥背后的驅(qū)動(dòng)因子，研究人員們做了多組學(xué)的分析，包含全基因組測(cè)序、全血RNA測(cè)序、血漿和血液?jiǎn)魏思?xì)胞蛋白質(zhì)組、細(xì)胞因子分析、以及高通量的免疫表型分析等。此外，他們也使用機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、量子退火算法、以及結(jié)構(gòu)因果模型來(lái)協(xié)助分析。

研究指出危重癥新冠患者的炎癥有所加劇，淋巴和骨髓會(huì)出現(xiàn)擾亂，會(huì)更容易凝血，也有病毒相關(guān)的細(xì)胞生物學(xué)特征。而在眾多表達(dá)不同的基因中，研究人員們觀察到編碼金屬蛋白酶ADAM9的基因有明顯上調(diào)。

圖7 ADAM9基因可能是危重癥新冠的驅(qū)動(dòng)因子 | 圖源：[4]

在另一組獨(dú)立的患者群體中，這一基因特征得到驗(yàn)證——無(wú)論是轉(zhuǎn)錄水平，還是蛋白水平，ADAM9都有所上升。后續(xù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，體外對(duì)ADAM9進(jìn)行抑制，可以在人類(lèi)肺部上皮細(xì)胞中減少新冠病毒的復(fù)制。

基于這些結(jié)果，研究人員們對(duì)年輕人中出現(xiàn)的新冠危重癥有了新的理解。他們指出這些年輕人平時(shí)雖然看似健康，但ADAM9基因的上調(diào)可能驅(qū)動(dòng)了疾病朝危重方向發(fā)展。這也為我們帶來(lái)了治療新冠的潛在靶點(diǎn)，有助于未來(lái)的新藥開(kāi)發(fā)。

在全球范圍內(nèi)，新冠累計(jì)病例數(shù)已接近2.5億，死亡人數(shù)也趨近500萬(wàn)。盡管人類(lèi)在對(duì)抗新冠的戰(zhàn)斗中已經(jīng)取得了很多成就，但距離疫情徹底平息，還有不短的距離。我們也期待這些科學(xué)研究能加快疫情平息的速度，早日讓世界恢復(fù)正常。 

本文原載于《學(xué)術(shù)經(jīng)緯》，《知識(shí)分子》獲權(quán)轉(zhuǎn)載。