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2017年，谷歌旗下DeepMind公司開發(fā)的AlphaGo機器人戰(zhàn)勝了世界圍棋冠軍柯潔。在一年之后的演講中，柯潔回憶當時的場景說，在第三局AlphaGo下出令他絕望的一步棋，內(nèi)心知道獲勝無望后，他感到渾身寒冷的顫抖。不過，柯潔最終釋然，這是人類新智慧戰(zhàn)勝了古老智慧的標志，他希望人類實現(xiàn)更多這樣的自我超越。

在過去的幾年里，各個行業(yè)都在拓展人工智能（AI）的能力邊界，圖片視頻的搜索、語音識別、人臉識別、自動駕駛、醫(yī)療影像，其中也包括了科研領(lǐng)域——天文學家已經(jīng)用深度學習（Deep Learning）對海量的天體自動分類、發(fā)現(xiàn)稀有的天體、探測引力波、發(fā)現(xiàn)系外行星。如今，傳統(tǒng)上被認為是實驗科學的生物學也因人工智能迎來了巨變。

這一次，源頭正是DeepMind團隊的人工智能軟件系統(tǒng)AlphaFold。

7月23日，DeepMind團隊和歐洲生物信息研究所（EMBL-EBI）合作，發(fā)布由人工智能系統(tǒng)AlphaFold預測的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（AlphaFold Protein Structure Database），供科學家免費使用。如同人類基因組圖譜的公布代表著基因組學革命的起點，這一數(shù)據(jù)庫的發(fā)布很快被認為有望為生命科學帶來革命性的變化。

不過，發(fā)布后初步試用過這一系統(tǒng)的科學家，在接受《知識分子》采訪時對其評價不一。有科學家認為在其解析蛋白結(jié)構(gòu)預測上給了自己更多的靈感，但也有科學家在對比AlphaFold預測的結(jié)果和自己已經(jīng)解析出結(jié)構(gòu)但未發(fā)表文章的數(shù)據(jù)之后，發(fā)現(xiàn)AlphaFold預測的大部分結(jié)果不對，因此認為AlphaFold對自己的工作（幫助）作用不大。

“革命性的改變”，文章一經(jīng)發(fā)布，在和業(yè)內(nèi)多位結(jié)構(gòu)生物學家聊過后，這是《知識分子》聽到的最多的描述。一向桀驁不馴的結(jié)構(gòu)生物學家，似乎要謙虛接受這一行業(yè)因為人工智能而極大加速的事實。

此次公布的AlphaFold蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，覆蓋了人類以及20種生物學研究中常用模式生物（大腸桿菌、果蠅、斑馬魚、小鼠等）約35萬個蛋白結(jié)構(gòu)，其中包括98.5%的人類蛋白結(jié)構(gòu)預測結(jié)果。

此前，科學家們在數(shù)十年的努力之后，解析的蛋白結(jié)構(gòu)只覆蓋了人類蛋白序列中17%的氨基酸。在《自然》雜志發(fā)表的論文中，研究人員指出，AlphaFold能夠?qū)θ祟惖鞍踪|(zhì)組中58%的氨基酸的結(jié)構(gòu)位置做出可信預測（confident prediction），對35.7%的氨基酸的結(jié)構(gòu)預測達到很高的置信度（very high confidence）。 

DeepMind和歐洲生物信息研究所還表示，雙方將不斷為這一數(shù)據(jù)庫添加新的蛋白三維預測結(jié)構(gòu)。到今年年底，數(shù)據(jù)庫可能包含1.3億個蛋白結(jié)構(gòu)。DeepMind團隊的目標是為所有具有已知序列的蛋白提供預測結(jié)構(gòu)。

“我覺得這個對結(jié)構(gòu)生物學而言又是一次革命，將大大提升結(jié)構(gòu)生物學研究的水平和速度。目前短期來看實驗手段還是金標準，但是這個標準是否消失或者被取代還要看今后一段時間的情況。” 西湖大學特聘研究員周強告訴《知識分子》。

生物學一直以來是以實驗為基礎(chǔ)的學科，實驗手段測定的數(shù)據(jù)因此成為認知的金標準（gold standard）。周強認為，如果預測的結(jié)果屢次被實驗證實的話，那么預測所用的工具或者規(guī)律將上升到定律的高度，從而改變研究者的認知和研究的范式。

歷史上，伴隨著解析蛋白結(jié)構(gòu)的工具的日益強大，結(jié)構(gòu)生物學也獲得了重大發(fā)展。最早是X射線晶體衍射，之后是冷凍電鏡。第三次是結(jié)合了強大計算力和算法的新一代人工智能技術(shù)，而這一切來的如此之快。

2020年11月30日，AlphaFold在第14屆國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測競賽（CASP）中摘得桂冠，在接受檢驗的近100個蛋白靶點中，AI系統(tǒng)對三分之二的蛋白靶點給出的預測結(jié)構(gòu)與實驗手段獲得的結(jié)構(gòu)相差無幾。

當時，DeepMind在官網(wǎng)發(fā)布新聞稿，稱對于困擾生物學界50年的 “蛋白質(zhì)折疊” 難題，AlphaFold系統(tǒng)已成為業(yè)內(nèi)專家認可的解決方案；Nature 新聞更是以 “it will change everything”（將改變一切）作為標題，指出DeepMind在解決蛋白結(jié)構(gòu)問題上 “邁出一大步”。

僅僅過了半年，2021年7月16日，DeepMind團隊就在《自然》雜志上發(fā)表論文，公開了優(yōu)化后的AlphaFold人工智能系統(tǒng)的源代碼，并詳細描述了其設(shè)計框架和訓練方法。如今，一個包含了預測的約35萬個蛋白結(jié)構(gòu)預測信息的數(shù)據(jù)庫問世。

專注于使用深度學習預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的芝加哥大學豐田計算技術(shù)研究所終身教授許錦波認為，做分子生物學的很多人一直都在用人工智能手段預測出來蛋白結(jié)構(gòu)，“現(xiàn)在（AlphaFold）有更準確的預測，對他們的幫助應(yīng)當會更大”。

專注于使用深度學習預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的芝加哥大學豐田計算技術(shù)研究所終身教授許錦波認為，做分子生物學的很多人一直都在用人工智能手段預測蛋白結(jié)構(gòu)，“現(xiàn)在（AlphaFold）有更準確的預測，對他們的幫助應(yīng)當會更大”。

許錦波解釋，AlphaFold在預測一個目標蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)的時候，會先在已有的蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫里面尋找這個目標蛋白質(zhì)的同源蛋白。這些同源蛋白跟目標蛋白在序列上可能不太一樣，但是結(jié)構(gòu)是相似的。這些同源蛋白構(gòu)成了AlphaFold神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入。

通過使用基于注意力機制的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及現(xiàn)有實驗結(jié)構(gòu)的訓練，AlphaFold可以從同源蛋白中預測出目標蛋白氨基酸之間的相互作用強度圖。然后AlphaFold利用另外的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)固有的物理約束從氨基酸之間的相互作用強度生成目標蛋白質(zhì)原子的三維坐標。

對于AlphaFold的預測精度，許錦波稱，這依賴于同源蛋白的數(shù)量和相似性，以及同源蛋白是否已經(jīng)有實驗結(jié)構(gòu)。如果同源蛋白數(shù)量很少又沒有實驗結(jié)構(gòu)，那么AlphaFold一般就很難做出準確的預測（當然也有例外）。

“至于是不是本世紀最重要的科學突破之一 ，每個人的看法不一樣，再過幾年評價會更客觀一些?！?許錦波說。他指出，人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)對很多問題很重要，但并不是說有了結(jié)構(gòu)其他問題就能很容易解決，比如說藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計， 蛋白相互作用等等，這些問題依然存在。

他評價，從基本概念和思想上來說，Alphafold有一些創(chuàng)新，但不是很多，在工程上確實做得非常 “impressive”（令人印象深刻）。

“這場蛋白結(jié)構(gòu)預測的革命其實是從我2017年1月份發(fā)表的一篇論文開始的。DeepMind 把這個過程加速了，沒有他們（DeepMind團隊），學術(shù)界可能還需要5，6年或更長時間?！?許錦波說。

2017年1月，許錦波首次提出使用全局性的深度卷積殘差神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Deep Convolutional Residual Neural Network）的方法去預測接觸圖或者距離圖，以預測蛋白的三維結(jié)構(gòu)，而這是AlphaFold系統(tǒng)運行的重要基礎(chǔ)。不同的是，AlphaFold把卷積換成注意力機制，也把氨基酸之間的距離圖換成相互作用圖。

“使用基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學習預測蛋白結(jié)構(gòu)，之前已經(jīng)有很多人在做，但是DeepMind把它做到了極致，證明人工智能預測蛋白結(jié)構(gòu)可行?！鼻迦A大學生命科學學院教授王宏偉也評價稱，“（AlphaFold）更多的是一種工程層面的組織”。

王宏偉指出，這種新型的科研范式，與大學實驗室一兩個人或者幾個人去做研究非常不同?！八鋵嵤峭ㄟ^一種公司的組織方式，把相關(guān)的不同多個領(lǐng)域的專家，包括結(jié)構(gòu)生物學專家、生物信息學的專家，結(jié)構(gòu)預測的專家，計算機的專家，人工智能的專家，把他們組合到一塊，一起通過這種新的組織方式去做這樣的事情，然后利用公司的非常強大的資源作為支撐去做”。

值得注意的是，DeepMind公布Alpahfold源代碼這天（7月16日），華盛頓大學David Baker團隊也公布了自己的人工智能預測蛋白結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)RoseTTAFold源代碼。

不管是否因?qū)W術(shù)界的壓力公布源代碼，王宏偉說，DeepMind最終沒有把Alpahfold作為公司自己的獨有的技術(shù)封存起來，這次完全公開，“我覺得對于整個人類來講是一個很重要的貢獻”。

伴隨著AlphaFold強大的預測能力，也許，今后解析一個蛋白結(jié)構(gòu)不再那么難。

“計算驗證生物學時代羞羞答答地正式開啟?！?清華大學生命科學學院教授楊茂君評論說。

他所說的計算驗證生物學，可以理解為在人工智能完成蛋白結(jié)構(gòu)的預測后，科學家再用實驗的方法進行驗證。

“以前要想看到結(jié)構(gòu)，再去闡述的話很困難，因為獲取結(jié)構(gòu)的過程比較困難，但如果有這個軟件，兩三分鐘就可以給出一個大致的模型，就可以很容易進行闡述，然后做幾個蛋白突變，就可以驗證你的想法，所以說叫做結(jié)構(gòu)驗證學。”楊茂君說。

而僅僅驗證的話，工作量就要低很多。可以預見的是，結(jié)構(gòu)生物學會越來越簡單了。

“上手做結(jié)構(gòu)的人會越來越多，對其他的學科的研究肯定會有很強的促進作用，也會越來越重視結(jié)構(gòu)生物學，以前解結(jié)構(gòu)實在太困難了?！? 楊茂君說。

AlphaFold開源后，清華大學醫(yī)學院教授李海濤很快就嘗試測試了這一系統(tǒng)。他的判斷是，AlphaFold作為一種蛋白結(jié)構(gòu)預測工具，可以更早地啟迪新發(fā)現(xiàn)。

李海濤向《知識分子》展示了AlphaFold預測的一種表觀調(diào)控蛋白的三維結(jié)構(gòu)，這個蛋白有兩個間隔甚遠的結(jié)構(gòu)域，它們各自的結(jié)構(gòu)先前己分別得到解析，但沒有數(shù)據(jù)表明二者有直接關(guān)聯(lián)，而AlphaFold的預測啟示這兩個結(jié)構(gòu)域可以相互倚靠，形成更高級的結(jié)構(gòu)，極可能對應(yīng)著全新的調(diào)控功能。

李海濤說，盡管這一點仍待實驗驗證，但這已經(jīng)帶給他莫大的驚喜。“原本這要歷經(jīng)數(shù)年探索加上機遇才能夠意識到的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在有了人工智能結(jié)構(gòu)預測，讓我超前意識到了?！?/span>

接下來，李海濤團隊要做的，就是對這一啟示進行生化與結(jié)構(gòu)驗證，然后設(shè)計下一步的功能實驗，探究這一發(fā)現(xiàn)的生理和病理意義。

在李海濤看來，高質(zhì)量的AI預測結(jié)構(gòu)，將充分釋放結(jié)構(gòu)生物學的學科能量，使其能更高效地服務(wù)于闡明結(jié)構(gòu)如何決定功能這一根本宗旨。與此同時，這對單純靠蛋白結(jié)構(gòu)解析發(fā)高影響力論文的研究模式造成了沖擊一一AI預測所帶來的研究范式轉(zhuǎn)變開啟了一個發(fā)現(xiàn)與功能導向的結(jié)構(gòu)生物學新時代。

清華大學生命科學學院教授王宏偉也認為，人工智能極大地釋放了勞動力，使得結(jié)構(gòu)生物學家未來可以把更多的精力放在理解更加復雜的復合體的結(jié)構(gòu)，分析生物大分子結(jié)構(gòu)的動態(tài)，以及分子機制的研究上，而不是花費大量精力和時間在解結(jié)構(gòu)的過程中。

李海濤和王宏偉還不約而同地表示，冷凍電鏡將在驗證人工智能預測發(fā)揮更大的作用，正是因為預測蛋白結(jié)構(gòu)的準確率和速度越來越快，會有更多的驗證工作要去做。另外，冷凍電鏡最重要的優(yōu)勢就是在解析復合體的結(jié)構(gòu)和解決溶液與原位狀態(tài)不同構(gòu)象的分子機器的結(jié)構(gòu)，而這是人工智能目前無法做到的。

“毋庸置疑的是，近年來隨著AI和算力的快速發(fā)展，生命科學的各個領(lǐng)域?qū)⒚媾R逐步智能化的升級。從AI的角度，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測在一定程度上是生命活動中相對比較容易建模的過程，較少依賴大數(shù)據(jù)。隨著AI進入生命科學的深水區(qū)，我預計各種生理病理狀態(tài)下的蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)水平的累積將對AI廣泛用于生命健康有至關(guān)重要的作用?！?西湖大學特聘研究員郭天南告訴《知識分子》。

不過，AlphaFold預測的結(jié)構(gòu)仍然有很多局限。

論文作者指出，很多蛋白通過與其它蛋白、核苷酸或配體結(jié)合來行使功能，AlphaFold尚且不能預測復雜復合體的三維結(jié)構(gòu)。

此外，蛋白構(gòu)象很多情況下是動態(tài)過程，同一個蛋白可能根據(jù)環(huán)境和其它因素，變換成不同的構(gòu)像并且具有不同的功能，而AlphaFold通常只能預測出一個最優(yōu)構(gòu)象，也不能預測蛋白的動態(tài)過程。

“AlphaFold的確是非常強大，可以把幾分鐘就把一個結(jié)構(gòu)給預測出來，但是蛋白分子的構(gòu)象在體內(nèi)，其實它是在不停的變化的，是一個動態(tài)過程。變化才是主題，再強的算法也很難達到精準預測。” 楊茂君說。

對于AlphaFold，在經(jīng)歷了短暫的興奮之后，楊茂君發(fā)現(xiàn)，AlphaFold帶給結(jié)構(gòu)生物學家的沖擊，可能沒有想象中那么大。

他告訴《知識分子》，他的實驗室有十多個已經(jīng)解出來但未發(fā)表文章的蛋白結(jié)構(gòu)，但與AlphaFold的預測對比之后，“差別太大了，預測的結(jié)果沒什么用?！?/span>

楊茂君說，AlphaFold對已經(jīng)有結(jié)構(gòu)的同源蛋白質(zhì)的預測相對來說準確度會高一些，但因為他們實驗室做的蛋白結(jié)構(gòu)，很多都是別人以前沒解析過的，“所以說它（DeepMind團隊）才預測出來就不準嘛，這個也是它的局限性所在?！?/span>

＂人工智能只能預測有結(jié)構(gòu)的序列的結(jié)構(gòu)，而對于沒結(jié)構(gòu)的氨基酸序列，AlphaFold也無從做出結(jié)構(gòu)預測。＂清華大學醫(yī)學院教授李海濤表示，蛋白質(zhì)特定結(jié)構(gòu)的形成有著嚴謹?shù)纳瓌t約束，這就像特定語法約束著語言形成一樣，并不是任何文字組合都有語義。

而AlphaFold做的，就是把自然界中經(jīng)億萬年進化而選擇下來的擁有特定結(jié)構(gòu)的氨基酸序列的結(jié)構(gòu)預測出來。這顯然受惠于測序大數(shù)據(jù)的建立，它使得我們知道哪些氨基酸的排列組合是自然選擇下來能形成特定結(jié)構(gòu)、行使特定功能的序列精華。對于隨機序列而言，絕大部分情況下，一級序列并不能決定三維結(jié)構(gòu)，AlphaFold當然也就“無能為力”去預測結(jié)構(gòu)了。

＂從某種意義上講，AI結(jié)構(gòu)預測突破帶來的一個全新挑戰(zhàn)其實是一一哪段序列有結(jié)構(gòu)？在AI的輔助下，人類認知有望全面實現(xiàn)從大自然的序列啟示到人工結(jié)構(gòu)設(shè)計的升華。＂李海濤說。

“這一里程碑式的進展，距離人類完全解析生命活動的奧秘仍有較大的距離。首先，蛋白質(zhì)組具有高度復雜的結(jié)構(gòu)和動態(tài)，復雜蛋白質(zhì)復合體的結(jié)構(gòu)解析仍是一個挑戰(zhàn)；其次，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)在不同生理病理狀態(tài)下的動態(tài)也是尚未解決的難題。”西湖大學特聘研究員郭天南說，“除了結(jié)構(gòu)解析，蛋白質(zhì)組在不同組織細胞和生理病理狀態(tài)下的表達和功能活性，則需要更多的技術(shù)手段進行研究，比如質(zhì)譜技術(shù)?！?nbsp;

 參考文獻

1. Tunyasuvunakool, K., Adler, J., Wu, Z. et al. Highly accurate protein structure prediction for the human proteome. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03828-1

2. Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A. et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2

3. Baek, Minkyung, Frank DiMaio, Ivan Anishchenko, Justas Dauparas, Sergey Ovchinnikov, Gyu Rie Lee, Jue Wang et al. "Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network." Science (2021).DOI: 10.1126/science.abj8754