奶酪中的酵母，竟會(huì)阻礙腸黏膜修復(fù)？
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撰文 | 閆鑫磊
責(zé)編 | 計(jì)永勝
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組織損傷后的及時(shí)修復(fù)對(duì)于組織器官功能的恢復(fù)至關(guān)重要。
腸道黏膜是人體吸收營養(yǎng)物質(zhì)的重要組織，所處的環(huán)境也極其復(fù)雜。腸道黏膜受損常因內(nèi)容物的持續(xù)刺激而轉(zhuǎn)為慢性炎癥。炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）就是一種累及胃腸道的慢性炎癥性疾病，可反復(fù)發(fā)作，主要分為潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn’s disease，CD），部分患者甚至?xí)霈F(xiàn)癌變。
目前，IBD的病因與發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明。最新研究顯示，腸道環(huán)境中的微生物組成及其代謝產(chǎn)物與IBD發(fā)病存在關(guān)聯(lián)性 [1]。
2021年3月12日，由美國克利夫蘭診所病理學(xué)與免疫學(xué)系教授薩迪斯·S·斯塔彭貝克（Thaddeus S Stappenbeck）領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志發(fā)表文章稱，一種名為漢遜德巴利酵母（Debaryomyces hansenii）的真菌會(huì)聚集在腸道黏膜受損部位，抑制傷口的愈合 [2]。
值得一提的是，該酵母在我們的日常飲食（如奶酪和加工肉制品）中廣泛存在。
“我們發(fā)現(xiàn)了一種參與克羅恩病（一種炎癥性腸病）的傳染性成分。它是用于食品工業(yè)的酵母，叫漢遜德巴利酵母。它能特異性地感染克羅恩病患者的不愈合傷口部位，并持續(xù)存在。在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，漢遜德巴利酵母抑制了腸道黏膜損傷的修復(fù)。我們認(rèn)為克羅恩病患者也存在類似的機(jī)制?！?論文通訊作者薩迪斯·S·斯塔彭貝克接受《知識(shí)分子》采訪時(shí)表示。
IBD臨床癥狀加重時(shí)，患者常會(huì)服用抗生素以預(yù)防病原菌進(jìn)入血液。在該研究中，科研人員首先為健康小鼠連續(xù)灌服了4周的廣譜抗生素（萬古霉素、新霉素、氨芐青霉素和甲硝噠唑，即VNAM），然后人為造成小鼠腸道黏膜損傷，并檢測損傷修復(fù)進(jìn)程。結(jié)果顯示，服用抗生素的小鼠腸道傷口長度竟明顯大于未服藥的小鼠。有趣的是，如果小鼠在服用廣譜抗生素后，腸道損傷產(chǎn)生之前口服一段時(shí)間的抗真菌藥物兩性霉素B，人為造成的腸道傷口就會(huì)明顯愈合了。這提示致使小鼠腸道傷口難以愈合的原因很可能是真菌的存在。
圖1. 兩性霉素B降低VNAM預(yù)處理小鼠腸道傷口損害程度（圖源：參考文獻(xiàn)[2]）
真菌的種類數(shù)不勝數(shù)，到底是哪種真菌在起作用呢？
隨后，研究人員采集了小鼠腸道黏膜損傷處的微生物進(jìn)行培養(yǎng)，測序后發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在傷口處聚集、而在正常腸道黏膜處幾乎檢測不到的真菌，即德巴氏酵母菌屬（Debaryomyces）。通過進(jìn)一步測序，研究人員揭開了它的真面目：漢遜德巴利酵母。
圖2. 小鼠腸道黏膜損傷處漢遜德巴利酵母豐富度高。（圖源：參考文獻(xiàn)[2]）
漢遜德巴利酵母是一種商業(yè)性的輔助發(fā)酵劑，主要用于發(fā)酵干酪、香腸等食品 [3]。
研究人員給正常飼養(yǎng)條件下（無抗生素）的小鼠灌服漢遜德巴利酵母，造成腸道大量帶菌狀態(tài)，而后人為造成黏膜損傷。結(jié)果顯示，漢遜德巴利酵母依然大量存在于腸黏膜傷口部位。一般來說，腸道致病菌是機(jī)會(huì)性致病菌，就是當(dāng)人免疫力低下時(shí)才表現(xiàn)出致病性。這個(gè)實(shí)驗(yàn)說明，小鼠健康時(shí)，只要腸道中有酵母和傷口，就可能致病引發(fā)傷口不愈合。
圖3. 漢遜德巴利酵母抑制正常飲食的小鼠的腸粘膜損傷修復(fù)。（圖源：參考文獻(xiàn)[2]）
既然傷口不愈合，是慢性炎癥，那傷口處就應(yīng)該存在炎性細(xì)胞。
的確，研究人員分離了傷口處的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的數(shù)量最多，并且這些巨噬細(xì)胞的胞內(nèi)存在漢遜德巴利酵母。我們可以理解為巨噬細(xì)胞是趕到不愈合的傷口處來清除漢遜德巴利酵母的。
圖4. 漢遜德巴利酵母引起傷口處巨噬細(xì)胞數(shù)量激增。（圖源：參考文獻(xiàn)[2]）
炎性細(xì)胞找到了，那它又是通過什么途徑造成傷口難以愈合的呢？
研究人員發(fā)現(xiàn)，不管是在漢遜德巴利酵母造成的難以愈合的傷口組織還是其中的巨噬細(xì)胞，一種叫做CCL5 的趨化因子表達(dá)量最高，而小鼠缺失CCL5 基因后，漢遜德巴利酵母造成的傷口不愈合現(xiàn)象就會(huì)得到明顯改觀。
圖5. CCL5在漢遜德巴利酵母引起的腸道傷口難愈合過程中起重要作用（圖源：參考文獻(xiàn)[2]）
以上實(shí)驗(yàn)均是在小鼠體內(nèi)進(jìn)行。那么，漢遜德巴利酵母是否也存在于IBD患者的腸道呢？
研究人員獲得了7名克羅恩病患者和10名健康志愿者的回腸活檢樣本，研磨后進(jìn)行了真菌培養(yǎng)。果然，所有克羅恩病患者提供樣本中均有漢遜德巴利酵母存在，并且主要聚集在黏膜損傷部位，而健康人中則未檢測到此類真菌。更重要的是，用分離于克羅恩病患者的漢遜德巴利酵母來重復(fù)小鼠實(shí)驗(yàn)，同樣得到腸道黏膜傷口難以愈合的結(jié)果。
圖6. 克羅恩病患者腸道活檢組織中檢測到漢遜德巴利酵母。（圖源：參考文獻(xiàn)[2]）
總結(jié)一下，我們可能在日常飲食中攝入了漢遜德巴利酵母，但只要我們的腸道黏膜完整無損，這種真菌就不會(huì)生長增殖，在我們腸道短暫存在；但如果腸黏膜受損，并且服用抗生素抑制其他菌群或攝入大量的漢遜德巴利酵母，那漢遜德巴利酵母就有機(jī)會(huì)接觸傷口處的巨噬細(xì)胞，并在此 “安家”，阻止傷口愈合，造成慢性炎癥。
圖7. 漢遜德巴利酵母抑制腸道受損部位愈合。（圖源：參考文獻(xiàn)[4]）
猶他大學(xué)教授泰森·奇亞羅（Tyson Chiaro）和朱恩·朗德（June L. Round）在同期《科學(xué)》雜志發(fā)表觀點(diǎn)文章稱，該研究提示應(yīng)該為IBD患者提供特定的飲食策略，預(yù)防漢遜德巴利酵母在腸道損傷部位繁殖。同時(shí)，對(duì)于有慢性腸道炎癥的人群，抗生素的使用應(yīng)該更加謹(jǐn)慎。
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