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撰文 | 計(jì)永勝
責(zé)編 | 陳曉雪
新冠肺炎（COVID-19）患者的主要臨床癥狀表現(xiàn)為高熱、干咳、呼吸困難和乏力等，也有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)消化道癥狀，例如惡心、嘔吐和腹瀉。此前，有病人的糞便樣本中檢測(cè)到新冠病毒（SARS-CoV-2）核酸，曾引起人們對(duì) SARS-CoV-2 可能通過(guò)糞口途徑傳播的擔(dān)憂。另外，SARS-CoV-2 與分離于蝙蝠的 RaTG13 的全基因組序列相似度高達(dá)96%，提示蝙蝠可能是 SARS-CoV-2 的自然宿主 [1]。研究人員也從中華菊頭蝠（Rhinolophus sinicus）糞便中分離到SARS相關(guān)冠狀病毒（SARSr-CoV）[2]。那么，SARS-CoV-2 到底能不能感染宿主，例如人和蝙蝠的腸道細(xì)胞呢？2020年5月11日，香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)系教授袁國(guó)勇團(tuán)隊(duì)在《自然·醫(yī)學(xué)》發(fā)表文章，證實(shí) SARS-CoV-2 可以感染人和蝙蝠的腸類器官（intestinal organoids），進(jìn)一步表明 SARS-CoV-2 可能通過(guò)宿主腸道傳播 [3]。不同于單一細(xì)胞培養(yǎng)的體外實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，類器官（organoid）是一種基于成體干細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)體系，經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)分化后可以產(chǎn)生多種細(xì)胞，以模擬人體器官功能，可以簡(jiǎn)單理解為 “迷你器官”。在該研究中，科研人員借鑒人腸類器官的培養(yǎng)方法，首次成功建立了擁有4種主要腸道細(xì)胞的（腸細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞和腸內(nèi)分泌細(xì)胞）蝙蝠腸類器官。圖1. 蝙蝠腸類器官的形態(tài)特點(diǎn)。（圖源：參考文獻(xiàn)3）
從臨床樣本中分離鑒定病毒是疫情防控的關(guān)鍵步驟?？蒲腥藛T將從3名COVID-19 患者體內(nèi)獲得的鼻咽抽吸物與人或蝙蝠的腸類器官共培養(yǎng)。結(jié)果顯示，腸類器官出現(xiàn)了明顯的細(xì)胞病變反應(yīng)，病毒載量也快速增加。作者認(rèn)為，相比于實(shí)驗(yàn)室常用于病毒分離的Vero細(xì)胞，腸類器官可用于分離病毒，并且效率更高。圖2. 蝙蝠和人腸類器官可用于病毒分離。（圖源：參考文獻(xiàn)3）
研究人員還發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)分化的人腸類器官中，SARS-CoV-2 入侵宿主細(xì)胞所需的ACE2和TMPRSS2的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平均明顯提高。在蝙蝠腸類器官中也有ACE2和TMPRSS2蛋白的分布。圖3. ACE2和TMPRSS2蝙蝠和人腸類器官中的表達(dá)與分布。（圖源：參考文獻(xiàn)3）
關(guān)鍵的是，蝙蝠和人腸類器官均能夠維持 SARS-CoV-2 的復(fù)制，腸細(xì)胞是SARS-CoV-2的主要靶細(xì)胞。圖4. 蝙蝠和人腸類器官均能夠維持SARS-CoV-2復(fù)制。（箭頭：被病毒感染的腸細(xì)胞；圖源：參考文獻(xiàn)3）
該研究團(tuán)隊(duì)還從一名68歲伴有腹瀉癥狀的 COVID-19 患者糞便樣本中分離到了 SARS-CoV-2 病毒，意味著 SARS-CoV-2 可能感染了腸道細(xì)胞。早先中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)曾發(fā)現(xiàn)在 COVID-19 患者的胃部、十二指腸和直腸腺上皮細(xì)胞中，SARS-CoV-2 核衣殼蛋白（NP）染色呈陽(yáng)性 [4]。袁國(guó)勇團(tuán)隊(duì)的研究則為 SARS-CoV-2 感染人腸細(xì)胞并能進(jìn)行復(fù)制增殖提供了直接證據(jù)，也部分解釋了少數(shù) COVID-19 患者出現(xiàn)消化道癥狀的現(xiàn)象。文章最后指出，SARS-CoV-2具體是通過(guò)糞口途徑直接感染腸道細(xì)胞，還是患者呼吸道感染后的繼發(fā)感染，仍需要進(jìn)一步確定。
參考文獻(xiàn)
[1] Zhou, P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 579, 270–273 (2020).
[2] Ge, X. Y. et al. Isolation and characterization of a bat SARS-like coronavirus that uses the ACE2 receptor. Nature 503, 535–538 (2013).
[3] Jie Zhou?, Cun Li, Xiaojuan Liu. et al. Infection of bat and human intestinal organoids by SARS-CoV-2. Nature Medicine. (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0912-6
[4] Fei Xiao, Tang M., Zheng X., Liu Ye, Li X., Hong S. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology 158, 1831–1833 (2020).
