北大李毓龍等學(xué)者在eLife發(fā)表文章，揭示膽汁淤積瘙癢的分子機制
膽汁淤積慢性瘙癢的分子機制
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2019年9月10日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李毓龍課題組與賓夕法尼亞大學(xué)羅文琴課題組合作在國際知名學(xué)術(shù)期刊eLife上發(fā)表了題為“MRGPRX4 is a bile acid receptor for human cholestatic itch”的研究論文，報道了肝病膽汁淤積瘙癢的分子機制。
肝病膽汁淤積患者常伴有瘙癢的癥狀，有些患者會經(jīng)歷難以忍受的瘙癢，嚴(yán)重影響正常的生活，甚至導(dǎo)致睡眠剝奪、情緒抑郁乃至自殺1。然而，目前人膽汁淤積瘙癢的分子機理仍不清楚，臨床上也尚無安全且有效的緩解此類瘙癢的藥物或治療方法。
為了探索人膽汁淤積瘙癢的分子機理，并為開發(fā)治療慢性瘙癢的藥物提供理論依據(jù)，李毓龍研究組篩選了在人體背根神經(jīng)節(jié)（human dorsal root ganglia, hDRG）中富集表達的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），鑒定出了一個靈長類動物特有的膽汁酸受體MRGPRX4，并發(fā)現(xiàn)膽汁酸通過MRGPRX4介導(dǎo)膽汁淤積性瘙癢。此項研究發(fā)現(xiàn)MRGPRX4能夠被一系列膽汁酸分子激活并引起興奮性下游細(xì)胞信號，并且膽汁酸能在培養(yǎng)的表達MRGPRX4的DRG神經(jīng)元中引起動作電位。原位雜交和免疫組化的結(jié)果表明，MRGPRX4表達于約 7% 的 hDRG神經(jīng)元中，該群神經(jīng)元同時表達已知的癢覺受體——組胺受體H1（histamine receptor H1, HRH1）。功能上，膽汁酸能夠激活體外培養(yǎng)的一部分hDRG神經(jīng)元，且與表達情況類似，該群神經(jīng)元部分能被組胺激活。行為學(xué)上，皮下注射膽汁酸或MRGPRX4的非膽汁酸激動劑均可在健康受試者中引起明顯的癢覺。臨床上，肝病瘙癢患者血漿膽汁酸水平顯著高于肝病非瘙癢患者，前者在瘙癢緩解后血漿膽汁酸水平顯著降低；此外，肝病瘙癢患者血漿中膽汁酸濃度足以激活MRGPRX4，而健康人血漿中膽汁濃度不能激活MRGPRX4。這些證據(jù)表明膽汁酸和MRGPRX4分別是引起肝病膽汁淤積瘙癢的致癢劑和受體。
同時，李毓龍課題組還發(fā)現(xiàn)已知的膽汁酸受體TGR5（與MRGPRX4同屬GPCR家族）在人中不參與膽汁酸引起的瘙癢。據(jù)報道，TGR5表達在小鼠DRG神經(jīng)元中且介導(dǎo)膽汁酸引起的瘙癢2,3。然而，本研究實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TGR5特異的激動劑無法在健康受試者中引起明顯的癢覺，也無法激活體外培養(yǎng)的hDRG神經(jīng)元。原位雜交和免疫組化的結(jié)果表明，不同于小鼠TGR5表達在DRG神經(jīng)元中，人TGR5表達在hDRG神經(jīng)元周圍的衛(wèi)星神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，而非hDRG神經(jīng)元中。這些證據(jù)表明在人中，TGR5不直接介導(dǎo)膽汁酸引起的瘙癢，TGR5的表達和功能在小鼠和人之間存在物種差異。
本研究與最近發(fā)表的兩篇文章互為補充4,5，證明了膽汁酸受體MRGPRX4為介導(dǎo)人肝病膽汁淤積瘙癢的重要受體，為治療這類瘙癢提供了可能的藥物靶點。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李毓龍教授以及賓夕法尼亞大學(xué)羅文琴教授為本文的通訊作者。李毓龍研究組博士生余華晟為本文的第一作者；趙天軍，劉斯敏，莊子豪，彭陸鑫，武欽學(xué)等為此項研究成果做出了重要貢獻。該工作的其他合作者還包括：北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院的雷曉光、鄒鵬研究組；北京大學(xué)第一醫(yī)院曾爭、楊勇研究組；北京協(xié)和醫(yī)院徐海峰研究組；中國科學(xué)院生物物理所王曉群研究組；北京大學(xué)第三醫(yī)院孫建軍研究組。本工作獲得了北京大學(xué)膜生物學(xué)國家重點實驗室、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）、國家自然科學(xué)基金對李毓龍研究組的大力支持。
1. Beuers, U., Kremer, A. E., Bolier, R. & Elferink, R. P. Pruritus in cholestasis: facts and fiction. Hepatology 60, 399-407, doi:10.1002/hep.26909 (2014).
2. Alemi, F. et al. The TGR5 receptor mediates bile acid-induced itch and analgesia. J Clin Invest 123, 1513-1530, doi:10.1172/JCI64551 (2013).
3. Lieu, T. et al. The bile acid receptor TGR5 activates the TRPA1 channel to induce itch in mice. Gastroenterology147, 1417-1428, doi:10.1053/j.gastro.2014.08.042 (2014).
4. Meixiong, J. et al. Identification of a bilirubin receptor that may mediate a component of cholestatic itch. Elife 8, doi:10.7554/eLife.44116 (2019).
5. Meixiong, J., Vasavda, C., Snyder, S. H. & Dong, X. MRGPRX4 is a G protein-coupled receptor activated by bile acids that may contribute to cholestatic pruritus. Proc Natl Acad Sci U S A 116, 10525-10530, doi:10.1073/pnas.1903316116 (2019).
原文鏈接：https://doi.org/10.7554/eLife.48431
注：本文轉(zhuǎn)載自The IDG McGovern Institute。
