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圖片來自《自然》

撰文 | 何東明

責(zé)編 | 葉水送

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痛覺是人體一種基本的重要生理反應(yīng)，比如被針扎一下，火燙一下，或腿受傷了。遍布機(jī)體的痛覺感受器會接收并把這種信息傳遞給大腦，使人會感覺到痛。在很多人看來，如果很痛的話男女就會“啊呀”或“哎呦”地叫了出來。

據(jù)疼痛研究國家協(xié)會（IASP）統(tǒng)計(jì)，全世界高達(dá)五分之一人患有慢性疼痛。臨床上發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛患者更多是女性，而背后的機(jī)制卻不清楚，這些仍然是科學(xué)家面臨的巨大挑戰(zhàn)。

圖片來自IASP

最近，《自然》上有一篇特別報(bào)道，指出男女在痛覺所涉及的基礎(chǔ)生物學(xué)機(jī)制確實(shí)有很大的差異，其中痛覺相關(guān)的免疫細(xì)胞、性激素水平差異是重要的影響因素。

美國阿拉巴馬伯明翰大學(xué)行為生物學(xué)家Sorge是男女痛覺差異研究的著名專家。他很早就觀察到這樣的現(xiàn)象，用頭發(fā)去觸碰雌性與雄性小鼠的爪子，雄性小鼠對刺激很敏感，其表現(xiàn)與已有研究的結(jié)論一樣，很快縮回爪子；但雌性小鼠則沒什么反應(yīng)，顯得不太容易會產(chǎn)生痛覺。當(dāng)時(shí)他與其導(dǎo)師都表示，不清楚為何會如此。

在構(gòu)建的免疫炎癥相關(guān)慢性疼痛模型小鼠試驗(yàn)上，他們發(fā)現(xiàn)，對雄性小鼠的痛覺感受起決定性作用的是，小膠質(zhì)細(xì)胞——大腦里的一類免疫細(xì)胞，而在雌性小鼠中起決定作用的是，另一種免疫組分T細(xì)胞。相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年Nature Neuroscience上。

德州大學(xué)達(dá)拉斯分校神經(jīng)藥理學(xué)教授Greg Dussor，稱贊其對疼痛研究有重大的影響。這一突破性成果的確為該領(lǐng)域開啟了一扇新的大門。

雌雄的痛覺感受通路在一定條件下可出現(xiàn)轉(zhuǎn)換，圖片來自《自然》

既然試驗(yàn)中雌雄小鼠的決定痛覺敏感度的通路可發(fā)生轉(zhuǎn)換，那么它又是如何調(diào)控的呢？研究者通常把雌雄在痛覺感受的差異歸因于性激素，雌激素與睪丸酮。在與小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的免疫炎癥的痛覺的調(diào)控上，研究者發(fā)現(xiàn)，睪丸酮是其中轉(zhuǎn)換發(fā)生的重要的控制開關(guān)。

人體試驗(yàn)方面，德州大學(xué)達(dá)拉斯分校神經(jīng)藥理學(xué)家Ted Price與合作者，對腫瘤患者切除的神經(jīng)組織進(jìn)行了分析。他們發(fā)現(xiàn)有痛覺癥狀的男性樣本，會出現(xiàn)由巨噬細(xì)胞所引起的炎癥。但在女性試驗(yàn)中，神經(jīng)細(xì)胞與刺激神經(jīng)生長肽似乎有著更大的影響。

在意大利學(xué)者對變性人的研究中，也初步觀察到了性激素水平對痛覺的影響。在變性人所進(jìn)行的過程中，約25%的從女性過渡到男性的人由于服用睪丸酮而緩解了其已有疼痛。而在男性轉(zhuǎn)變?yōu)榕栽囼?yàn)上，約20%人（11人/47人）表現(xiàn)出變性才出現(xiàn)的疼痛問題。

這些突破性的研究提示出，在男女的止痛藥方面，是否也應(yīng)有相應(yīng)的差別對待呢？Price團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，可治療糖尿病的神藥二甲雙胍，只在雄性小鼠中通過減少小膠質(zhì)細(xì)胞來降低其痛覺敏感性，還發(fā)現(xiàn)提高藥物劑量對雌性小鼠也無效。可見，男女止痛藥方面確實(shí)需要有相應(yīng)的差異。

事實(shí)上，有學(xué)者指出，2018年FDA批準(zhǔn)的治頭痛的藥Migraine就顯示出對男女的效果差異，它們對女性的效果是男性的三倍。AstraZeneca 醫(yī)藥公司的Chessel有望開發(fā)出性別特異的止痛藥，但卻有倫理、政府監(jiān)管等的限制。

出于安全性考慮，孕婦一般不會參與止痛藥臨床試驗(yàn)。孕婦激素水平與一般人有著顯著差異，于是就存在一個(gè)問題，那些臨床試驗(yàn)通過的止痛藥是否對她們適用，是否會有未知的副作用？顯然，這方面還需要更多深入的研究。

參考資料

The Pain Gap. Amber Dance,Nature,567,448-450(2019).