美國為何給65歲以上老人打增強(qiáng)針，而不是所有人？ | 周葉斌專欄
歐美很多發(fā)達(dá)國家都開始制訂甚至實施普通人群的新冠疫苗增強(qiáng)針接種計劃。但對于今年年初才開始上市的新冠疫苗而言，短短幾個月后就要再打一針 “增強(qiáng)”，這里面的科學(xué)性與必要性到底如何，仍然是個爭議很大的話題。
9月17日的美國食品藥品管理局（FDA）關(guān)于輝瑞/BioNTech疫苗增強(qiáng)針的外部專家會，可能是第一次公開透明地辯論增強(qiáng)針的意義與相關(guān)政策的科學(xué)性。
在超過八小時的分析討論中，美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC），F(xiàn)DA與輝瑞/BioNTech都各自列舉資料，甚至連最早施打增強(qiáng)針的以色列，也派出衛(wèi)生部門官員與研究人員提供了本國最新數(shù)據(jù)。最后，該專家會議以絕對多數(shù)否決了輝瑞/BioNTech的全民增強(qiáng)針提議，轉(zhuǎn)而推薦向65歲以上老年與其他高危人群提供增強(qiáng)針。
這一方案現(xiàn)在也獲得了FDA的正式批準(zhǔn)與CDC推薦。該會議與9月22-23日CDC推薦增強(qiáng)針的會議，提供了大量關(guān)于增強(qiáng)針的現(xiàn)有數(shù)據(jù)與決策依據(jù)探討，不僅能讓很多關(guān)注增強(qiáng)針的公眾了解增強(qiáng)針的現(xiàn)狀，也值得所有制定增強(qiáng)針政策甚至是普遍防疫政策的管理部門借鑒。
在各種報道中，關(guān)于增強(qiáng)針經(jīng)常提到的一個好處是可大幅增加抗體，這也是像輝瑞/BioNTech等藥企用于申請增強(qiáng)針上市的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。接種增強(qiáng)針后檢測到抗體大幅增加，反映的是增強(qiáng)針激發(fā)的免疫反應(yīng)。但免疫反應(yīng)遠(yuǎn)不止抗體這一部分，增強(qiáng)針的科學(xué)原理也不僅限于抗體增加這一環(huán)。
9月17日，美國FDA專家會議以及CDC關(guān)于增強(qiáng)針的多次討論會議，都提到了從原理考慮，如果讓新冠mRNA疫苗接種者接種第三針，到底是屬于把初次接種程序由兩針變成三針，還是在初次接種外的增強(qiáng)針？
都是第三針，算不算在初次接種程序內(nèi)有區(qū)別嗎？
實際上，不同疫苗的接種針數(shù)本身就有不同。比如帶狀皰疹疫苗是兩針，而乙肝疫苗是三針。這種針數(shù)的不同就是基于免疫反應(yīng)的完善性。
對于疫苗來說，第一針會刺激初始的免疫反應(yīng)，這種免疫反應(yīng)包括B細(xì)胞被激活，產(chǎn)生針對疫苗引入的抗原的特異性抗體，同時形成一些記憶B細(xì)胞。這些記憶細(xì)胞并不產(chǎn)生抗體，但卻保留著對抗原的記憶，當(dāng)再度遇到同一個抗原時可以迅速復(fù)制分化成大量可以制造抗體的B細(xì)胞。
一般而言，第一針疫苗刺激的免疫反應(yīng)強(qiáng)度并不大，表現(xiàn)為產(chǎn)生的抗體不多，記憶細(xì)胞的形成也有限。當(dāng)?shù)谝会樢呙缃臃N后過一段時間——至少等到第一針誘發(fā)的免疫反應(yīng)下降之后，通過接種第二針疫苗，人體的免疫系統(tǒng)可以產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，即所謂的增強(qiáng)，在這一過程中，會有大量的抗體產(chǎn)生，并且會出現(xiàn)結(jié)合能力更強(qiáng)或識別更多樣化的抗體，同時記憶細(xì)胞等也會進(jìn)一步完善，部分B細(xì)胞還可以分化為漿細(xì)胞。漿細(xì)胞非常長壽，會遷移至骨髓并長期產(chǎn)生抗體，讓人體獲得長久的免疫保護(hù)。
由于這種接種疫苗時免疫反應(yīng)的規(guī)律，大部分疫苗都需要兩針，同時兩針之間還必須有一定間隔。但不是所有的疫苗在兩針后就能獲得最完善的免疫保護(hù)，這也是為什么乙肝疫苗等不少疫苗還要打第三針才算完成接種。
回到新冠疫苗，作為一種新研發(fā)的疫苗，例如輝瑞/BioNTech的mRNA疫苗，現(xiàn)在已知的是接種兩針后可以獲得非常好的免疫保護(hù)。但兩針誘發(fā)的免疫反應(yīng)是不是人體免疫系統(tǒng)的極限呢？
這是未知的。
如果前兩針誘發(fā)的免疫反應(yīng)已經(jīng)是此類疫苗能激發(fā)的人體免疫反應(yīng)極限了，那么第三針就只是激發(fā)了免疫記憶，再度產(chǎn)生大量抗體，但包括記憶細(xì)胞、抗體的多樣化程度等等都不會再有改進(jìn)。人體不會不斷大量生產(chǎn)用不上的抗體，所以第三針激發(fā)的高抗體也會隨時間流逝而降低。也就是說，這種增強(qiáng)針起到的效果只是短暫提升體內(nèi)的抗體滴度。
如果前兩針mRNA疫苗的接種結(jié)果并非人體的免疫反應(yīng)極限，那么引入第三針或許如同乙肝疫苗的第三針，能進(jìn)一步完善免疫保護(hù)。這可能有多種表現(xiàn)，比如刺激形成更多的記憶細(xì)胞，這樣下次遇到病毒會有更快速更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，起更好的保護(hù)；又比如產(chǎn)生更“成熟”的抗體，它們與病毒的結(jié)合能力更強(qiáng)或識別更多元化，增強(qiáng)對突變的防護(hù)力；亦或者是形成更多長效漿細(xì)胞，使得抗體下降的曲線放緩，讓人體在更長的時間段內(nèi)受到保護(hù)。
如果第三針mRNA疫苗確實可以起到進(jìn)一步完善免疫反應(yīng)的作用，甚至推斷新冠疫苗的初次接種流程本來就該是三針，那么疫苗就應(yīng)該設(shè)計成三針型疫苗而非兩針型。
比較遺憾的是，現(xiàn)在沒有足夠的數(shù)據(jù)指向增強(qiáng)針到底只是暫時增加抗體滴度還是可以完善整個免疫反應(yīng)。輝瑞/BioNTech在FDA專家會上只是提供了第三針接種后一個月的抗體滴度。雖然這個滴度是第二針后高峰的三倍，但無法據(jù)此區(qū)分第三針是完善了接種人的整體免疫反應(yīng)還是短期拉升抗體。
最近一些關(guān)于mRNA疫苗的研究顯示，在第二針后包括抗體多樣性、記憶細(xì)胞、細(xì)胞免疫等方面似乎都到了一個極限[1，2]。如果這些研究具有普遍性，那么增強(qiáng)針的意義將會局限于短期增加抗體。不過這些研究尚屬早期，不同人群的結(jié)果也可能有差異，如老年人可能存在免疫反應(yīng)較弱的情況，即便普通人群前兩針能達(dá)到免疫反應(yīng)的極限，對于老年人或有基礎(chǔ)疾病的人卻未必。
但無論如何，增強(qiáng)針仍需要更多完善的研究，不僅局限于一個時間截點的抗體滴度，來明確增強(qiáng)針的作用。
增強(qiáng)針的科學(xué)原理也會影響到另一個重要問題：什么時候需要增強(qiáng)針，或者現(xiàn)在需不需要增強(qiáng)針？
如果增強(qiáng)針只會短暫增加抗體，那么使用的時機(jī)將取決于何時需要增加抗體。
現(xiàn)在很多增強(qiáng)針計劃以6個月為界限，該劃分最主要的依據(jù)是在一些疫苗的抗體滴度跟蹤時發(fā)現(xiàn)接種6個月后，體內(nèi)抗體比高峰時已經(jīng)下降很多，比如Moderna最近在《科學(xué)》上就發(fā)表了6個月的中和抗體跟蹤數(shù)據(jù) [3]，發(fā)現(xiàn)半年后接種者的血清仍能中和包括Delta在內(nèi)的多個突變株，但中和抗體的滴度比剛接種完時已經(jīng)大幅下降，即實驗里中和同樣多的病毒需要使用更多血清。
陸續(xù)有研究顯示，更高的中和抗體滴度對應(yīng)更好的新冠疫苗有效性。單純從增加體內(nèi)抗體的角度，說半年后因體內(nèi)抗體下降而通過打增強(qiáng)針提高抗體滴度似乎沒什么問題。但這種做法缺乏最根本的一個基礎(chǔ)，那就是現(xiàn)在科學(xué)家尚未明確一個疫苗保護(hù)作用必需的抗體下限。也就是說雖然半年后抗體滴度確實大幅下降了（這也在預(yù)期中，因為在未遇到病毒的情況下，人體不必大量生產(chǎn)一個用不上的抗體），但并不能說此時疫苗的保護(hù)作用已經(jīng)大幅下滑。
還是來自Moderna的分析，根據(jù)它的三期臨床試驗，發(fā)現(xiàn)即便接種完疫苗后檢測不到中和抗體的人群，在之后三個月的疫苗有效性仍有50%，而中和抗體滴度100與中和抗體滴度1000的人群，有效性分別為90%與96% [4]。所以不僅是看到中和抗體滴度下滑尚不能明確疫苗是否失效需要增強(qiáng)，即便是增強(qiáng)針大幅提高抗體，能對應(yīng)多少疫苗保護(hù)作用的增加也是需要審視的，畢竟10倍的中和抗體差異對于Moderna的前兩針疫苗只帶來了6%的有效性差異，像輝瑞/BioNTech的增強(qiáng)針提高抗體滴度到第二針后高峰3倍，在疫苗有效性上的改變?nèi)允俏粗?，很可能不會如抗體滴度變化那么大。
此外，若以增加抗體為標(biāo)桿，打過增強(qiáng)針后抗體在高峰后也會下降，一個自然的問題是以后是否會要經(jīng)常打增強(qiáng)針來維持抗體在高水平。在FDA的專家會上，也有美國方面的專家問以色列的衛(wèi)生官員，如果增加有效性只是靠暫時的抗體提升，是否打算過段時間再打增強(qiáng)針。之前以色列有官員稱需要準(zhǔn)備第四針 [5]，但在專家會上以色列的衛(wèi)生官員表示并無此打算。
如果第三針是完善免疫反應(yīng)，那么問題應(yīng)該是間隔多久打第三針可以完善免疫反應(yīng)。這個時間是多久，是不是6個月？現(xiàn)在并不明確，理論上來說間隔越久，這種完善免疫保護(hù)的增強(qiáng)效果越好。但如果證明隔得短一些也能做到，那么完全可以以更短的間隔完成三針接種，盡快完善接種效果。
也有科學(xué)家提出了另一種思路，即是否可以通過改動前兩針疫苗的間隔來完善疫苗的免疫保護(hù)。FDA的專家會上有人提出，現(xiàn)在新冠疫苗的接種程序都很激進(jìn)，如輝瑞/BioNTech是兩針間隔三周，是否是因為這樣短的間隔導(dǎo)致免疫反應(yīng)的完善性不足，導(dǎo)致疫苗有效性維持時間不夠？如果延長兩針的間隔，是否可以讓免疫保護(hù)更長效，避免今后需要增強(qiáng)針。
不過延長兩針間隔會讓接種者在更長時間內(nèi)處于半接種狀態(tài)，沒有足夠的保護(hù)，在風(fēng)險收益上未必更佳，對于已經(jīng)接種了疫苗的人來說更無實際意義，因為已經(jīng)接種疫苗的人也改不了之前兩針的間隔了。
總之，在科學(xué)原理上，現(xiàn)在第三針或增強(qiáng)針主要的證據(jù)在于可以大幅增加抗體。但除了抗體外，整體免疫反應(yīng)是否有完善、間隔多久打第三針更好、能轉(zhuǎn)化為多少實際有效性以及可以維持多久，這些都是未知的。
在這種情況下，另一個探討增強(qiáng)針必要性的思路，則是基于疫苗有效性，特別是對重癥防護(hù)的有效性在現(xiàn)實中的變化。絕對的防止感染本身是個非常高的要求，特別是如今疫苗要應(yīng)對的是傳播力非常強(qiáng)的Delta突變株，歐美很多國家的感染率又非常高，相當(dāng)于疫苗接種者長期處在一個病毒量很高的環(huán)境中，疫苗接種率因各種原因在不少國家也并不理想，這些因素疊加在一起，指望疫苗來徹底阻斷感染或傳播并不現(xiàn)實。因此，維持疫苗對重癥的保護(hù)力才是更合理也是更關(guān)鍵的目標(biāo)。
而已有的各種研究顯示，如今mRNA疫苗防護(hù)感染或輕癥的作用有一定下降，但對重癥的保護(hù)仍然維持在較高的水平。其中對輕癥的保護(hù)力下降可能既有接種時間的影響，也有Delta的作用。不過即便是這方面，下滑幅度可能也是有限的。輝瑞在FDA的要求下比較了三期臨床試驗中接種中位時間9.8個月與4.7個月的人群感染率的區(qū)別。接種時間短的人確實感染風(fēng)險更低，但換算到有效性，差異其實比較有限——如果接種4.7月的人有效性是86%，那么接種9.8個月的人對應(yīng)有效性為80% [6]。
重癥方面的防護(hù)很多研究都顯示沒有明顯下降，比如輝瑞與Kaiser合作的一項研究發(fā)現(xiàn)在接種4個月后，疫苗防護(hù)感染有效性下降到60%左右，但重癥防護(hù)在任何年齡段都沒有變化 [6]。9月22日，Moderna在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了三期臨床試驗的最終分析，發(fā)現(xiàn)在平均跟蹤時間5.3個月的試驗中，防重癥有效性為98% [7]。這些研究都在指向mRNA疫苗對重癥的防護(hù)維系時間可能是非常長久的，顯然無法佐證增強(qiáng)針存在急切的必要性。
支持增強(qiáng)針最有力的證據(jù)是來自以色列。在FDA專家會前發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的以色列研究，顯示接種增強(qiáng)針12天后，60歲以上人群的感染風(fēng)險下降了10倍，重癥風(fēng)險也有類似下降 [8]。但要注意的是，這項研究在接種增強(qiáng)針12天后跟蹤的時間不到兩周。這就帶來了有效性維持時間能有多久的問題。同時，以色列的衛(wèi)生官員表示在該國60%的重癥病人是接種完兩針疫苗的人，對他們來說，需要為接種完疫苗的人提高防護(hù)重癥的有效性。但在美國，重癥與住院仍然絕大多數(shù)為未接種疫苗的人[9]，這讓以色列的情況有多少普遍性與可推廣性成了問題。
另一方面，美國CDC統(tǒng)計到現(xiàn)在的所有突破性感染導(dǎo)致住院或死亡的病例中，分別有70%與87%的人是65歲以上的老年人 [9]?？梢哉f老年人或有基礎(chǔ)疾病的人如果發(fā)生突破性感染，導(dǎo)致嚴(yán)重后果的風(fēng)險更大。另外，CDC收集的一些研究顯示養(yǎng)老院等老年人聚集的地方，疫苗有效性本身就較低，也有下降趨勢。從風(fēng)險收益角度看，在老年人中施行增強(qiáng)針有更強(qiáng)的支持。
反觀一般人群，增強(qiáng)針的不僅必要性缺乏支持，也很難做出收益大于風(fēng)險的判斷。對于mRNA疫苗，已知在年輕男性中存在心肌炎的風(fēng)險，雖然發(fā)生率很低，但第二針的風(fēng)險高于第一針。接種第三針的風(fēng)險如何是未知的。從收益考慮，對于年輕人群，接種完兩針對重癥的防護(hù)非常好，未看到有下降趨勢，第三針在這之上能帶來多少進(jìn)一步的收益，是值得懷疑的。
也是綜合這些風(fēng)險收益評估，F(xiàn)DA的專家會拒絕了輝瑞在16歲以上人群全面施打增強(qiáng)針的申請，轉(zhuǎn)而把人群限制在65歲以上與其它高風(fēng)險人群。而9月22-23日，CDC負(fù)責(zé)推薦疫苗使用的專家會議，在基本遵循FDA批準(zhǔn)范圍的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步限制為65歲以上或居住在長期看護(hù)中心的人，以及18-64歲有導(dǎo)致重癥風(fēng)險增加的基礎(chǔ)疾病患者，否決了FDA批準(zhǔn)范圍內(nèi)的工作中高感染風(fēng)險人員。但在CDC的正式推薦中，CDC主任Walensky博士再次將工作中高風(fēng)險人群納入。
這種差異涉及到風(fēng)險評估上出發(fā)點的不同，納入因職業(yè)或環(huán)境有高風(fēng)險的人群，一個比較常見的理由是如醫(yī)務(wù)人員，即便是輕癥也無法繼續(xù)工作，會影響到整個醫(yī)療系統(tǒng)的運作。但在CDC的外部專家看來，增強(qiáng)針的風(fēng)險收益標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該以接種人為中心出發(fā)。對于一個年輕的一線工作人員，打增強(qiáng)針對他個人的最重要收益——防止重癥，是很低的，而風(fēng)險，如罕見的心肌炎卻是存在的，不能說他感染了沒法上班對社會有影響，就推薦他在個人層面去做一個風(fēng)險可能大于收益的事情，更何況增強(qiáng)針在年輕人群中防感染一類的收益現(xiàn)在純屬揣測。
這里推薦與不推薦都有一定依據(jù)，但更多都是基于推測，反應(yīng)了增強(qiáng)針在具體收益上因數(shù)據(jù)有限導(dǎo)致的諸多不確定性。
雖然歐美多國已經(jīng)或?qū)⒁獮楦吣挲g與高危人群施打增強(qiáng)針，在這些人群里的風(fēng)險收益評估上或許也是大概率收益大于風(fēng)險，但增強(qiáng)針對整體疫情控制的幫助卻未必樂觀。
在FDA的增強(qiáng)針專家會上，CDC的流行病學(xué)家承認(rèn)在美國主要的傳播發(fā)生未接種疫苗的人群，因此增強(qiáng)針對整體疫情的遏制可能會有限。這個觀點也被大多數(shù)與會專家們認(rèn)同。
甚至在直接收益可能最大的老年人中，單獨的增強(qiáng)針效果也未必最佳。在9月22日到23日討論增強(qiáng)針使用推薦的CDC會議上，CDC的科學(xué)家提供了養(yǎng)老院中增強(qiáng)針效果的模擬。如果輸入風(fēng)險高（所在地區(qū)傳染率高）并且設(shè)施內(nèi)工作人員疫苗接種率低，即便增強(qiáng)針效果很好，養(yǎng)老院中的感染病例仍然不少。
增強(qiáng)針要起到好作用，必須伴隨著控制背景感染率與提高工作人員接種率。其中作用最大的是增加工作人接種率。這也是整個歐美疫情的一個縮影。提高疫苗接種率，讓更多沒接種過疫苗的人打上第一針，所帶來的效果會遠(yuǎn)大于增強(qiáng)針的作用。
根據(jù)CDC的估計，在半年的時間段內(nèi)防止一例新冠住院，在65歲以上的人群中，只需要50人次的初次接種，但增強(qiáng)針需要481人次接種，差距將近10倍 [10]。若把年齡下調(diào)到18-29歲，這一差距進(jìn)一步擴(kuò)大到22倍，在這一年齡段，連基本的收益大于風(fēng)險，對于增強(qiáng)針也已不太確定。而CDC的一項民調(diào)還顯示未接種新冠疫苗的人群中有三分之一表達(dá)了增強(qiáng)針的消息會讓他們更不愿意接種 [10]。孤立的一項增強(qiáng)針政策或許看著壞處有限，但放到所有防疫政策之中會如何，是有不確定性的。
如果跳出歐美發(fā)達(dá)國家的小圈子，那么不難發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)針無疑是為全球疫苗分配不均問題投下了更大的陰影。在已接種的新冠疫苗中，81%是在中高收入國家，低收入國家只分到了0.4%，而致力于為低收入國家提供疫苗的COVAX最近將今年能提供的新冠疫苗數(shù)量下調(diào)了四分之一 [11]。
如果疫情在接種率極低的低收入國家不斷蔓延，很難保證今后不出現(xiàn)一個比Delta更危險的突變株。歐美國家在提出增強(qiáng)針計劃時都強(qiáng)調(diào)不影響全球疫苗供應(yīng)，但現(xiàn)今全球疫苗需求遠(yuǎn)大于供給，很難想象發(fā)達(dá)國家的大規(guī)模增強(qiáng)針計劃不會對全球接種造成負(fù)面影響。
雖然增強(qiáng)針在科學(xué)原理、實際有效性上還有很多疑問，但面對短期之內(nèi)難以控制的全球疫情，增強(qiáng)針仍是一個需要認(rèn)真考慮的選擇。甚至在某些人群中，即便增強(qiáng)針存在不確定性，現(xiàn)在仍會有切實需要。面對這樣的現(xiàn)實，增強(qiáng)針的研究與決策都需要往更科學(xué)、更理性的方向發(fā)展。
首先，對于現(xiàn)在或近期要執(zhí)行的增強(qiáng)針，必須要把實際需求與潛在的收益風(fēng)險統(tǒng)一考慮。已有的增強(qiáng)針證據(jù)能明確的是接種后可以在短期內(nèi)大幅增加抗體，對應(yīng)的實際效果是什么，如果有效果，持續(xù)時間多久，都是未知的。這使得增強(qiáng)針能帶來的收益存在很大的不確定性。在這種情況下，如果一個人由于年齡、基礎(chǔ)疾病或職業(yè)，處于高?；蚋唢L(fēng)險狀態(tài)，那么可能是值得推薦增強(qiáng)針的。但如果推廣到普通人群，那么無論是從接種個人的收益風(fēng)險，還是從整體防疫考慮，增強(qiáng)針都可能是得不償失。
其次，增強(qiáng)針的研究亟需完善。已公布的增強(qiáng)針中，輝瑞/BioNTech的數(shù)據(jù)是最多的。可即便如此，這個疫苗增強(qiáng)針的臨床試驗數(shù)據(jù)只有300多人，無法評估已知的mRNA疫苗罕見不良反應(yīng)如心肌炎。在有效性方面，免疫數(shù)據(jù)只有接種后一個月的抗體滴度。以色列的真實世界數(shù)據(jù)也只有非常短的跟蹤時間。
更詳細(xì)的增強(qiáng)針免疫反應(yīng)數(shù)據(jù)，特別是記憶細(xì)胞、細(xì)胞免疫等方面的變化，以及抗體增加的維持時間，這些能有助于我們明確，到底是該推薦增強(qiáng)針，還是更改接種程序為三針。
不同疫苗也可能有不同。國藥疫苗的一篇預(yù)印版論文顯示，半年后打第三針后抗體有不錯的提升，而且三個月內(nèi)都維持得不錯，記憶細(xì)胞與細(xì)胞免疫方面也有增加 [12]。這或許意味著，滅活疫苗前兩針接種帶來的免疫保護(hù)可以通過后續(xù)接種來繼續(xù)完善。不過這項試驗的人數(shù)只有50人，對于明確增強(qiáng)針的安全性來說是顯然不足的，需要后續(xù)研究來補(bǔ)充。而且從完善免疫保護(hù)的角度來說，要考慮到增強(qiáng)針的受眾是本身已經(jīng)通過初次接種獲得一定免疫保護(hù)的群體，滅活疫苗的免疫原性較低，隨著一些有效性更高的疫苗如重組蛋白疫苗上市，應(yīng)該考慮通過混打的研究來確定一個更高效的增強(qiáng)針。
不僅是歐美開始施行增強(qiáng)針，國內(nèi)高風(fēng)險人員也開始推薦在接種滅活疫苗的半年后追加增強(qiáng)針。面對一個我們認(rèn)識不到兩年的病毒以及迅速變化的疫情，很多時候我們的決策不得不建立在相對不完整的信息之上，增強(qiáng)針也是如此。這促進(jìn)我們?nèi)ケM快完善相關(guān)的研究，補(bǔ)充相關(guān)數(shù)據(jù)的完整度，同時也要提醒自己，在有欠缺的信息上做決策需要有一定的謹(jǐn)慎性。
制版編輯 | 盧卡斯
