脊髓損傷有望修復(fù)？可以試試激發(fā)這種神經(jīng)干細(xì)胞的潛能
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撰文 | 計永勝
責(zé)編 | 何義均 戴 威
中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）包括腦和脊髓，是機(jī)體的 “指揮中心”，保證了各器官的協(xié)調(diào)活動。然而，它的損傷多是不可逆的，常伴隨神經(jīng)功能的永久喪失。
圖2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦）中各種細(xì)胞的功能。（左上為少突膠質(zhì)細(xì)胞，圖源：參考文獻(xiàn)[1]）
近日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院（Karolinska Institutet）細(xì)胞和分子生物學(xué)系教授喬納斯·弗里森（Jonas Frisén）團(tuán)隊(duì)稱，他們發(fā)現(xiàn)了一種脊髓修復(fù)的辦法：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，一種叫作室管膜細(xì)胞的細(xì)胞，可以分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，提升神經(jīng)細(xì)胞的信號傳導(dǎo)能力，有助于小鼠脊髓損傷的修復(fù) [2]。
圖1. 室管膜細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞分化有助于脊髓損傷修復(fù)（圖源：參考文獻(xiàn)[2]）
“我們的研究表明可以通過影響神經(jīng)系統(tǒng)的干細(xì)胞，讓它們在神經(jīng)損傷修復(fù)中發(fā)揮更多的作用?！?文章通訊作者弗里森表示 [3]，“雖然我們的研究還停留在小鼠水平，暫時沒有向人類疾病方向發(fā)展，但可喜的實(shí)驗(yàn)結(jié)果還是為刺激受損神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)提供了新的策略?！?/span>
中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，其修復(fù)需要多種細(xì)胞的參與。其中，室管膜細(xì)胞雖有干細(xì)胞潛能，但以往認(rèn)為它修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)的能力比較有限。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后，室管膜細(xì)胞會被激活，主要分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，形成疤痕，以保證神經(jīng)組織的完整性。但是，這種 “單向” 分化不能使少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量得到補(bǔ)充，嚴(yán)重降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)效果。
在本次研究中，研究團(tuán)隊(duì)能發(fā)現(xiàn)了室管膜細(xì)胞的潛在能力，這要先歸功于大量測序工作。
科研人員首先對1100個多種神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞測序，分析其基因表達(dá)的調(diào)控序列。出乎意料的是，本來只存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子—— OLIG2（少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子2）和SOX10（少突膠質(zhì)細(xì)胞的主要分子標(biāo)記物）—— 的調(diào)控序列在室管膜細(xì)胞中也存在。
圖3. 少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞和室管膜細(xì)胞在基因調(diào)控基序上有重疊（圖D）。（圖源：參考文獻(xiàn)[2]）
這使研究人員不得不懷疑，雖然 OLIG2 和 SOX10 只在少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，并不在室管膜細(xì)胞表達(dá) [4]，但鑒于調(diào)控序列的存在，后者是否有分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞的可能呢？
為了檢驗(yàn)這一猜測，研究團(tuán)隊(duì)在轉(zhuǎn)基因小鼠身上做了脊髓修復(fù)實(shí)驗(yàn)。他們培養(yǎng)了一種讓室管膜細(xì)胞特異表達(dá) OLIG2 的小鼠，并檢測脊髓損傷發(fā)生后小鼠室管膜細(xì)胞的分化情況。結(jié)果顯示，在脊髓背部出現(xiàn)切口損傷后的1天和5天時，小鼠的室管膜細(xì)胞的分化潛能被激活，也傾向于向少突膠質(zhì)細(xì)胞分化。
圖4. 表達(dá)OLIG2的室管膜細(xì)胞在脊髓損傷后向少突膠質(zhì)細(xì)胞分化的潛能被激活。（圖源：參考文獻(xiàn)[2]）
不過，轉(zhuǎn)基因小鼠的 “特異表達(dá)” 人為改變了室管膜細(xì)胞原有的分化軌跡。而這樣真能分化出正常的、有脊髓修復(fù)能力的少突膠質(zhì)細(xì)胞嗎？
還真能。研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)，小鼠在發(fā)生脊髓損傷后，室管膜細(xì)胞發(fā)生增殖，并向損傷部位聚集。表達(dá) OLIG2 的室管膜細(xì)胞不但能夠形成星形膠質(zhì)細(xì)胞疤痕，還能形成少突膠質(zhì)細(xì)胞。研究人員將這群細(xì)胞命名為室管膜細(xì)胞源性少突膠質(zhì)細(xì)胞系（epOLs）。他們發(fā)現(xiàn)，損傷4周后，epOLs 占到了整個室管膜細(xì)胞增殖子代的30%之多，并且 epOLs 轉(zhuǎn)化并不影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生。
圖5. 脊髓損傷后，表達(dá)OLIG2的室管膜細(xì)胞轉(zhuǎn)化為epOLs。（圖源：參考文獻(xiàn)[2]）
并且，在脊髓受損后3個月，epOLs 可以合成髓鞘質(zhì)包裹軸突形成髓鞘，而髓鞘在神經(jīng)功能的維持中起極其重要的作用。
圖6. epOLs可以使軸突重新被髓鞘包繞。（圖源：參考文獻(xiàn)[4]）
除了背側(cè)切口，該研究還涉及了胸部挫傷（thoracic contusion）這種與臨床實(shí)際更接近的損傷模型。結(jié)果顯示，相比于脊髓背側(cè)切口模型，胸部挫傷模型的脊髓受損區(qū)域更廣，12周后，epOLs 產(chǎn)生的數(shù)量也更多，并且 epOLs 有效改善了軸突的傳導(dǎo)性能。也就是說，室管膜細(xì)胞 “逆天” 分化出的少突膠質(zhì)細(xì)胞，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能真有修復(fù)作用。
圖7. epOLs可以改善軸突的傳導(dǎo)性能。（圖源：參考文獻(xiàn)[2]）
“此項(xiàng)研究通過改變室管膜細(xì)胞的基因表達(dá)，激發(fā)了室管膜細(xì)胞 ‘隱藏’ 的分化潛能，使其向少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。這更加豐富了我們對神經(jīng)干細(xì)胞功能的認(rèn)識?！?中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科特任研究員張艷告訴《知識分子》，“epOLs 有助于脊髓損傷的修復(fù)令人振奮。這說明神經(jīng)干細(xì)胞可以作為一個細(xì)胞庫，為中樞神經(jīng)損傷病人提供神經(jīng)支持細(xì)胞和功能修復(fù)細(xì)胞?！?/span>
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