新冠肺炎疫情（COVID-19）出現(xiàn)以來，全世界的科研機構(gòu)都在篩選抗新冠病毒藥物，啟動相關(guān)的臨床試驗。不過，現(xiàn)在還沒有任何藥物經(jīng)嚴格論證對新冠肺炎治療效果突出，包括大家寄予厚望的瑞德西韋仍處在臨床試驗階段。當然，也有一些研究團隊可能對自己的前期臨床試驗結(jié)果過于樂觀，“迫不及待”地將其公布于眾。法國艾克斯-馬賽大學(xué)（Aix Marseille University）迪迪?！だ瓰鯛?/span>（Didier Raoult）團隊在3月16日向國際抗微生物化學(xué)治療學(xué)會（International Society of Antimicrobial Chemotherapy，ISAC）官方期刊 International Journal of Antimicrobial Agents（IJAA）投稿一篇題目為Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19：results of an open-label non-randomized clinical trial 的文章。該文章在24小時后被接收，3月20日在線發(fā)表，堪稱神速！該文章聲稱，經(jīng)單一羥氯喹治療（硫酸羥氯喹，200mg/次，一日3次）6天后，70%的新冠肺炎患者體內(nèi)的病毒載量明顯下降；6例羥氯喹/阿奇霉素聯(lián)合治療的患者核酸檢測全部轉(zhuǎn)陰 [1]。近乎完美的試驗結(jié)果立刻引起了媒體的關(guān)注。美國總統(tǒng)特朗普也通過社交平臺引用該論文力推羥氯喹。但4月3日，ISAC主席安德雷斯·沃斯（Andreas Voss）在其官網(wǎng)發(fā)表聲明稱，ISAC委員會認為（迪迪埃·拉烏爾團隊的）論文沒有達到學(xué)會期待的標準，尤其是在對臨床試驗參與患者的納入標準以及通過分組治療確?；颊甙踩矫嫒狈γ鞔_的解釋 [2]?！氨M管學(xué)會認為通過快速發(fā)布新數(shù)據(jù)來幫助科學(xué)界很重要，但這不能以減少科學(xué)的審查和專業(yè)規(guī)范為代價。” 沃斯表示。該聲明還對網(wǎng)絡(luò)上關(guān)于對該論文評審程序的質(zhì)疑進行了回應(yīng)。
其實，該論文自上線發(fā)表之日起就飽受爭議。該臨床試驗的病人納入標準只有兩點：年齡大于12歲；病毒核酸檢測陽性。最終僅有42人參與，36人（治療組20人，對照組16人）完成6天（截止到文章撰寫）試驗。而接受羥氯喹/阿奇霉素聯(lián)合治療的患者僅有6人。這樣看來，參與試驗的患者人數(shù)實在太少，統(tǒng)計意義不大。致力于學(xué)術(shù)誠信的分子生物學(xué)家伊麗莎白·比克（Elisabeth Bik）也通過其博客 Science Integrity Digest 列舉了論文存在的問題，主要包括[3]：
治療組和對照組患者在年齡、病情、治療地點等方面差異較大。倫理學(xué)問題。該論文方法部分顯示，臨床試驗獲得倫理學(xué)認證是在3月5日和6日，試驗時長14天，而論文投稿日期是3月16日。作者雖在討論部分提到論文呈現(xiàn)的是前期結(jié)果，但方法部分并沒有具體描述。
同行評閱速度過快。論文從投稿到接受僅24小時，并且論文共同作者Jean-Marc Rolain為IJAA雜志主編。（對此，ISAC在4月3日的聲明中稱，論文審稿由副主編處理，Rolain并未參與審稿，符合學(xué)術(shù)期刊同行評閱規(guī)范。）
治療組6人“掉隊”問題。治療組起始人數(shù)本來就不多（26人），竟有約四分之一患者（6人）中途終止羥氯喹治療，沒有被納入統(tǒng)計范圍。有評論在社交平臺諷刺該論文，“如果把治療期間的死亡病例和治療無效病例去除的話，我們的試驗結(jié)果看起來驚人（得好）?！?/span>美國FDA前局長斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）也在社交媒體表示，如果這兩種藥物組合起作用的話，那么作用機制可能比較微妙，需要更大規(guī)模的臨床試驗才能證實 [4]。鐘南山院士在接受深圳衛(wèi)視《深視新聞》采訪時表示，羥氯喹+阿奇霉素從理論上，以及實踐上（得到驗證）都需要更多的時間?，F(xiàn)在不太適合，還沒有任何結(jié)果就把它推廣使用。目前，該論文仍處在 pre-proof（未校樣）階段，可從IJAA網(wǎng)站下載，該論文是否會被撤稿還不清楚。此前有體外實驗表明，氯喹具有明顯的抗 SARS-CoV-2 作用，但由于缺乏確鑿的臨床試驗數(shù)據(jù)，氯喹及其衍生物（包括羥氯喹）對 COVID-19 患者的實際治療效果一直備受爭議。除迪迪埃·拉烏爾團隊前期臨床結(jié)果外，武漢大學(xué)人民醫(yī)院張旃團隊聯(lián)合中國科學(xué)院武漢病毒研究所通過預(yù)印本平臺 medRxiv 公布的隨機臨床試驗結(jié)果顯示，羥氯喹可以顯著縮短COVID-19 非重癥患者的臨床康復(fù)時間并促進肺炎的吸收 [5]。兩項研究均存在一個短板：參與試驗的患者人數(shù)明顯不足。為了驗證羥氯喹的效果，美國明尼蘇達大學(xué)的傳染病家大衛(wèi)·博爾韋爾（David Boulware）已經(jīng)注冊并開展了兩項隨機雙盲臨床試驗，第一項是面向暴露于新冠病毒的醫(yī)護人員和容易感染新冠病毒的高危人群招募1500人，以驗證羥氯喹能否預(yù)防新冠病毒感染；第二項是在沒有住院的確診感染者中招募1500人，以驗證羥氯喹能否預(yù)防住院并減輕癥狀的嚴重性。該研究預(yù)計在5月中旬結(jié)束 [6]。目前，中國國家衛(wèi)健委印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》允許使用磷酸喹啉治療新冠肺炎。美國FDA也已經(jīng)通過緊急授權(quán)（Emergency Use Authorization）的形式允許醫(yī)師在必要的時刻將硫酸羥氯喹和硫酸氯喹應(yīng)用于臨床。但正如《科學(xué)》雜志4月7日發(fā)表的文章稱，一些美國FDA前官員對該項緊急授權(quán)持批評態(tài)度。美國科學(xué)促進會（AAAS）前主席、FDA前局長瑪格麗特·漢貝格（Margaret Hamburg）指出，關(guān)于氯喹和羥氯喹的實際臨床治療效果本可以在幾周內(nèi)評估完畢，但啟用緊急授權(quán)使得這項工作更加困難，“藥物的大規(guī)模使用會干擾研究人員獲得必要數(shù)據(jù)的能力” [4]。[1]Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial, International Journal of Antimicrobial Agents (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
[2]https://www.isac.world/
[3]https://scienceintegritydigest.com/2020/03/24/thoughts-on-the-gautret-et-al-paper-about-hydroxychloroquine-and-azithromycin-treatment-of-covid-19-infections/.
[4]https://www.sciencemag.org/news/2020/04/former-fda-leaders-decry-emergency-authorization-malaria-drugs-coronavirus#
[5]Zhaowei Chen, Jijia Hu, Zongwei Zhang, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758.
[6]https://med.umn.edu/news-events/u-m-covid-19-clinical-trial-expands-participant-enrollment-opportunities
