2016拉斯克獎(jiǎng)花落誰(shuí)家？ | 附解讀
撰文 | 葉水送、陳曉雪、梅寶、趙政東
責(zé)編 | 李曉明
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北京時(shí)間2016年9月13日，有“諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（Lasker Prize）揭曉，在細(xì)胞對(duì)氧氣的感應(yīng)機(jī)制、丙肝病毒致病機(jī)理和藥物開(kāi)發(fā)，以及DNA復(fù)制和科學(xué)教育領(lǐng)域做出卓越貢獻(xiàn)的7位科學(xué)家分享了拉斯克獎(jiǎng)的三個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。
拉斯克獎(jiǎng)在生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域享有盛譽(yù)，在該獎(jiǎng)項(xiàng)的所有獲得者中，有86人同時(shí)也獲得了諾貝爾獎(jiǎng)，其中中國(guó)科學(xué)家屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素于2011年獲得“拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)”，去年成為諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主。
拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)
Albert Lasker Basic Medical Research Award
?基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)的三位獲獎(jiǎng)?wù)?，圖片截自laskerfoundation.org
今年的“拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”授予三位在人以及大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞感知、適應(yīng)氧氣的變化機(jī)制方面做出杰出貢獻(xiàn)的醫(yī)學(xué)研究者。他們分別是來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所的William G. Kaelin、來(lái)自牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的Peter J. Ratcliffe以及約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院（Johns Hopkins University School of Medicine）的Gregg Semenza。
氧氣對(duì)細(xì)胞的重要性不言而喻，但細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)外界環(huán)境氧氣變化的機(jī)制仍不清楚，三位研究者發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵的分子，從而能夠幫我們了解多細(xì)胞動(dòng)物體如何應(yīng)對(duì)氧氣的變化。
Peter Ratcliffe在接受Cell雜志專訪時(shí)說(shuō)，在做臨床時(shí)，經(jīng)常遇見(jiàn)血壓低、腎臟容易受傷的情況。為什么腎臟能夠使促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)響應(yīng)下降的氧氣利用率，但是卻不能響應(yīng)下降的血流，這其中的原理估計(jì)只能看氧氣感應(yīng)的機(jī)制了。剛開(kāi)始認(rèn)為這種氧氣感應(yīng)機(jī)制應(yīng)該只存在小范圍內(nèi)的細(xì)胞中。在那些沒(méi)有促紅細(xì)胞生成素的細(xì)胞中，應(yīng)該是不存在的，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，在這些細(xì)胞中，也存在細(xì)胞感應(yīng)氧氣的機(jī)制。這說(shuō)明細(xì)胞感知、適應(yīng)氧氣的機(jī)制在細(xì)胞中廣泛存在。
William Kaelin在接受采訪時(shí)說(shuō)，“我一直在研究VHL（von Hippel-Lindau）綜合征。后來(lái)Hippel-Lindau基因被克隆，我知道癌癥與此基因是相關(guān)的，比如腎臟癌癥。VHL相關(guān)的腫瘤經(jīng)常使得身體產(chǎn)生更多的紅細(xì)胞、更多的血管形成。血管形成和紅細(xì)胞生成的共同之處在于低氧，后來(lái)經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）信號(hào)通路與細(xì)胞感知、適應(yīng)氧氣有關(guān)聯(lián)?！?/p>
低氧誘導(dǎo)因子是一個(gè)能感知氧的轉(zhuǎn)錄因子，包含HIF-α和HIF-β兩個(gè)亞基。在正常氧含量的情況下，HIF-α被特殊的脯氨酰基羥化酶（prolyl-hydroxylases，PHD）羥基化，然后被VHL腫瘤抑制物（E3泛素連接酶的成分）作為靶標(biāo)降解。在低氧或者VHL腫瘤抑制物不存在的情況下，HIF-α不被降解，進(jìn)而形成了具有轉(zhuǎn)錄活性的HIF。HIF作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，參與到多個(gè)生物過(guò)程，如產(chǎn)生更多的促紅細(xì)胞生成素，使得血管形成、紅細(xì)胞生成等等。它們的形成進(jìn)而會(huì)產(chǎn)生更多的氧氣，有可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。HIF與腫瘤的具體關(guān)系如何，HIF抑制劑在腫瘤上的未來(lái)應(yīng)用，還有待確定。
The VHL/HIF oxygen-sensing pathway and its relevance to kidney disease. Haase VH. Kidney Int. 2006 Apr;69(8):1302-7.
拉斯克·德貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)
Lasker - DeBakey Clinical Medical Research Award
?臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)的三位獲獎(jiǎng)?wù)撸瑘D片截自laskerfoundation.org
今年的臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)授予三位在丙肝研究以及藥物研發(fā)方面做出杰出貢獻(xiàn)的科學(xué)家。他們系統(tǒng)地研究了丙肝病毒復(fù)制的原理，以及利用該系統(tǒng)革命性地治療長(zhǎng)期困擾人類健康的慢性疾病丙肝。
三位獲獎(jiǎng)?wù)叻謩e為來(lái)自海德堡大學(xué)（University of Heidelberg）的Ralf Bartenschlager、洛克菲勒大學(xué)的Charles Rice以及Arbutus生物制藥公司的Michael Sofia。在丙肝研究領(lǐng)域，Bartenschlager和Rice辛勤耕耘了10余年，在實(shí)驗(yàn)室里，他們耐心地研究這些病毒，攻破了一個(gè)又一個(gè)難關(guān)。隨后，Sofia利用他們的研究體系，測(cè)試以及開(kāi)發(fā)潛在的藥物，可作用于丙肝病毒，最后開(kāi)發(fā)出一種效果以及安全性空前的藥物。
Ralf Bartenschlager和Charles Rice均出生于20世紀(jì)50年代，在80年代末，《科學(xué)》雜志上發(fā)表了第一個(gè)HCV（丙肝病毒）的分子克隆，并逐漸興起了對(duì)HCV的研究。
彼時(shí)，Bartenschlager正在德國(guó)海德堡大學(xué)（University of Heidelberg）進(jìn)行關(guān)于HBV（乙肝病毒）的博士論文工作。之后，他進(jìn)入羅氏公司，并轉(zhuǎn)入對(duì)HCV的研究，他試圖尋找病毒蛋白酶的抑制劑，在后來(lái)的研究中，這種蛋白酶也是針對(duì)丙肝的主要藥物靶點(diǎn)之一。
Rice對(duì)HCV的研究興趣則是來(lái)源于另一種與HCV相似的黃熱病病毒（yellow fever virus），當(dāng)時(shí)，他報(bào)道了一株減活的黃熱病病毒疫苗株，這項(xiàng)工作促使了Rice和其合作者設(shè)想對(duì)該病毒株加以改造，使其表達(dá)HCV的蛋白，用于疫苗的研究。
在之后的近30年里，兩位科學(xué)家對(duì)HCV以及丙型肝炎進(jìn)行了深入的研究，艱辛而充滿挑戰(zhàn)，在1998年的一次年會(huì)結(jié)束后，Bartenschlager苦于無(wú)法建立實(shí)驗(yàn)工具來(lái)研究HCV，他說(shuō)“我們有過(guò)一次嚴(yán)肅的討論，是否應(yīng)該停止對(duì)HCV的研究，因?yàn)楹茱@然，我們似乎走進(jìn)了一個(gè)死胡同”。本次拉斯克獎(jiǎng)獎(jiǎng)勵(lì)兩位在HCV復(fù)制子系統(tǒng)中的開(kāi)創(chuàng)性工作，這些工作不僅極大的推進(jìn)了人們對(duì)HCV如何感染動(dòng)物的認(rèn)識(shí)，更使得我們可以建立模型來(lái)研究這一過(guò)程?？梢哉f(shuō)，兩位科學(xué)家的工作奠定了丙肝研究的大局。
與Bartenschlager和Rice不同，另外一個(gè)獲獎(jiǎng)的科學(xué)家Michael Sofia來(lái)自于醫(yī)藥工業(yè)界，他現(xiàn)在是Arbutus生物制藥公司的首席科學(xué)官。他在Pharmasset公司工作期間，發(fā)現(xiàn)了一種核酸類似物，可對(duì)丙肝有很好的治療效果，并以自己的名字命名為：Sofosbuvir（索非布韋，商品名Sovaldi），是首個(gè)無(wú)需聯(lián)合干擾素就能安全、有效地治療某些類型的丙肝藥物。2013年，經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 批準(zhǔn)在美國(guó)上市，成為當(dāng)年最重磅的藥物。目前，該藥物還未在中國(guó)上市。
拉斯克·科什蘭醫(yī)學(xué)特別貢獻(xiàn)獎(jiǎng)
Lasker - Koshland Special Achievement Award in Medical Science
?醫(yī)學(xué)特別貢獻(xiàn)獎(jiǎng)獲得者，圖片截自laskerfoundation.org
2016年拉斯克醫(yī)學(xué)特別貢獻(xiàn)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了加州大學(xué)舊金山分校的Bruce M. Alberts。Alberts在DNA復(fù)制和蛋白質(zhì)生物化學(xué)領(lǐng)域做出了重要的基礎(chǔ)性發(fā)現(xiàn)，“富有遠(yuǎn)見(jiàn)，帶領(lǐng)國(guó)內(nèi)和國(guó)際科學(xué)組織改善人們的生活，并充滿熱情地推動(dòng)科學(xué)和數(shù)學(xué)教育改革”。
拉斯克獎(jiǎng)評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)稱贊Alberts是“一位才華橫溢的生物化學(xué)家、一位富有遠(yuǎn)見(jiàn)的領(lǐng)導(dǎo)者，積極投身于科學(xué)教育，促進(jìn)科學(xué)教育對(duì)全球社會(huì)的影響”。
根據(jù)拉斯克獎(jiǎng)主頁(yè)的內(nèi)容介紹，Alberts設(shè)計(jì)的強(qiáng)大實(shí)驗(yàn)工具，幫助他理解DNA復(fù)制的機(jī)制，由此建立起分子機(jī)器實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵生理功能的新典范。
有趣的是，Alberts博士的第一次博士答辯是失敗的。1965年，哈佛大學(xué)的教授們拒絕授予他博士學(xué)位。在此之前，他認(rèn)為博士答辯只是一個(gè)形式，會(huì)讓每個(gè)學(xué)生通過(guò)。然而，他沒(méi)有通過(guò)。
“之后，Alberts從震驚和沮喪中醒來(lái)，他補(bǔ)充了博士論文需要的額外實(shí)驗(yàn)，并仔細(xì)檢查了研究的方法?！痹谥蟮目蒲猩闹校珹lberts設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)都會(huì)考慮實(shí)驗(yàn)是否能夠產(chǎn)生有用的信息，即使實(shí)驗(yàn)結(jié)果和預(yù)期的不一致。
1970年，Alberts發(fā)現(xiàn)了一個(gè)DNA結(jié)合的蛋白，它可以附著在雙螺旋的單鏈上，并將雙螺旋拉直，這樣酶在給DNA鏈上增加字母時(shí)變得更為容易。這一蛋白的發(fā)現(xiàn)是個(gè)意外，但后面的研究證實(shí)相似的蛋白在所有細(xì)胞中都起著中心的作用。
1975年，Alberts證實(shí)6個(gè)蛋白可以合成DNA，近距離模仿了細(xì)胞內(nèi)發(fā)生這一過(guò)程的方式。傳統(tǒng)認(rèn)為，每個(gè)蛋白在與DNA模板隨機(jī)發(fā)生碰撞后，會(huì)按照順序發(fā)生變化。而Alberts發(fā)現(xiàn)這些蛋白聚集在一起合成了一個(gè)緊湊的分子機(jī)器，每個(gè)部分的運(yùn)動(dòng)依賴彼此。這些組分以其有序的方式表現(xiàn)出它們的生化功能。
Alberts意識(shí)到，這種細(xì)胞裝置可能會(huì)成為其他生理過(guò)程的原型之一。拉斯克獎(jiǎng)官網(wǎng)的介紹評(píng)價(jià)說(shuō)，如果分子生物學(xué)缺少了這一部分，今天的學(xué)生要懂得這個(gè)時(shí)代可能會(huì)勉強(qiáng)。
而對(duì)學(xué)生，Alberts不僅僅分享自己所了解的生化知識(shí)，還教學(xué)生學(xué)習(xí)如何像科學(xué)家一樣思考。1970年代末，他帶領(lǐng)一些同行合作撰寫(xiě)了一本細(xì)胞生物學(xué)教材——《細(xì)胞分子生物學(xué)》，1983年出版第一版，描述細(xì)胞生物學(xué)歷史以及分子生物學(xué)這一新興領(lǐng)域。
這本教材的內(nèi)容極具創(chuàng)新價(jià)值。據(jù)拉斯克獎(jiǎng)介紹，撰寫(xiě)這本書(shū)的過(guò)程中，Alberts和合作者們不僅介紹了新穎的題材，而且開(kāi)拓了一種全新的教材寫(xiě)作的方法：他們首先起草自己專業(yè)領(lǐng)域的章節(jié)，然后與不了解這些話題的同事交流書(shū)稿的內(nèi)容，采取以新人為導(dǎo)向的策略，使得各章節(jié)內(nèi)容得到清晰的的闡釋。同時(shí)，作者們避免使用單詞列表，而是采用清楚、翔實(shí)的圖片與文字配合。
《細(xì)胞分子生物學(xué)》現(xiàn)在已經(jīng)出到第六版，“鼓舞了無(wú)數(shù)人在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)樂(lè)趣，在發(fā)現(xiàn)和邏輯推理中嘗到喜悅”。
Alberts曾擔(dān)任美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院長(zhǎng)一職，“他孜孜不倦地倡導(dǎo)在課堂上、公眾中推動(dòng)科學(xué)教育”。在他12年的任期內(nèi)，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院出版了多個(gè)關(guān)于如何進(jìn)行科學(xué)教學(xué)的報(bào)告，并完成了國(guó)家科學(xué)教育標(biāo)準(zhǔn)的制定。與此同時(shí)，Alberts還積極投身到推動(dòng)科學(xué)改善世界的活動(dòng)中去。他幫助發(fā)展中國(guó)家的科學(xué)家，尤其是非洲的科學(xué)家，去影響他們的政府，在健康、農(nóng)業(yè)、環(huán)境、教育和能源等領(lǐng)域做出基于證據(jù)的評(píng)估。
今年，Alberts還促成世界銀行與印度尼西亞科學(xué)院成立印尼科學(xué)基金，以資助有才華的青年科學(xué)家驗(yàn)證自己的想法。
他的謙遜、誠(chéng)實(shí)、有效的工作，贏得了全球科學(xué)家和政策制定者的尊敬和信任，拉斯克獎(jiǎng)官網(wǎng)介紹說(shuō)。
Alberts也關(guān)心中國(guó)的科學(xué)，2010年他邀請(qǐng)施一公和饒毅為《科學(xué)》寫(xiě)社論，他們選寫(xiě)了《中國(guó)的研究文化》，批評(píng)中國(guó)科研經(jīng)費(fèi)的管理和文化問(wèn)題，在中國(guó)產(chǎn)生了較大反響。From：知識(shí)分子，ID：The-Intellectual
?圖片來(lái)自asbmb.org
拉斯克獎(jiǎng)由美國(guó)廣告經(jīng)理人、慈善家阿爾伯特·拉斯克（Albert Lasker）及其夫人瑪麗·沃德·拉斯克（Mary Woodard Lasker）于1946年共同創(chuàng)立，以表彰在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域作出突出貢獻(xiàn)的科學(xué)家、醫(yī)生和公共服務(wù)人員。該獎(jiǎng)項(xiàng)之前共設(shè)置有三個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)、臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)和公共服務(wù)獎(jiǎng)，后又增設(shè)特殊貢獻(xiàn)獎(jiǎng)。每個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)會(huì)有25萬(wàn)美元的獎(jiǎng)勵(lì)。
該獎(jiǎng)項(xiàng)由美國(guó)和國(guó)際的專業(yè)團(tuán)體提名候選人，候選人需準(zhǔn)備翔實(shí)的證明材料予以專業(yè)委員會(huì)進(jìn)行評(píng)定，專業(yè)委員會(huì)里面的專家也是來(lái)自相關(guān)領(lǐng)域的權(quán)威學(xué)者。中國(guó)科學(xué)家屠呦呦2011年獲得該獎(jiǎng)項(xiàng)，從而使得國(guó)內(nèi)外對(duì)其研究工作有深入的認(rèn)識(shí)和了解。
參考資料
1.拉斯克獎(jiǎng)官網(wǎng)：http://www.laskerfoundation.org/awards/year/2016/
2.知識(shí)分子：除了諾貝爾，你還知道哪些科學(xué)大獎(jiǎng)？
3.《細(xì)胞》雜志專訪：Bringing the Hepatitis C Virus to Life, Cell (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.08.046.
4.《紐約客》，A Better Treatment for Hepatitis C：http://www.newyorker.com/tech/elements/a-better-treatment-for-hepatitis-c
5. 科學(xué)網(wǎng)博客，Rice實(shí)驗(yàn)室為什么奠定了丙肝研究的大局：http://blog.sciencenet.cn/blog-219944-228213.html
