他們憑什么摘得2016拉斯克獎？ | 解讀
撰文 | 葉水送、陳曉雪、梅寶、趙政東
責(zé)編 | 李曉明
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北京時間2016年9月13日，有“諾貝爾獎風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克醫(yī)學(xué)獎（Lasker Prize）揭曉，在細胞對氧氣的感應(yīng)機制、丙肝病毒致病機理和藥物開發(fā)，以及DNA復(fù)制和科學(xué)教育領(lǐng)域做出卓越貢獻的7位科學(xué)家分享了拉斯克獎的三個獎項。
拉斯克獎在生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域享有盛譽，在該獎項的所有獲得者中，有86人同時也獲得了諾貝爾獎，其中中國科學(xué)家屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素于2011年獲得“拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎”，去年成為諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主。
拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎
Albert Lasker Basic Medical Research Award
?基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎的三位獲獎?wù)?，圖片截自laskerfoundation.org
今年的“拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎”授予三位在人以及大多數(shù)動物細胞感知、適應(yīng)氧氣的變化機制方面做出杰出貢獻的醫(yī)學(xué)研究者。他們分別是來自哈佛醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所的William G. Kaelin、來自牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的Peter J. Ratcliffe以及約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院（Johns Hopkins University School of Medicine）的Gregg Semenza。
氧氣對細胞的重要性不言而喻，但細胞如何應(yīng)對外界環(huán)境氧氣變化的機制仍不清楚，三位研究者發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵的分子，從而能夠幫我們了解多細胞動物體如何應(yīng)對氧氣的變化。
Peter Ratcliffe在接受Cell雜志專訪時說，在做臨床時，經(jīng)常遇見血壓低、腎臟容易受傷的情況。為什么腎臟能夠使促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)響應(yīng)下降的氧氣利用率，但是卻不能響應(yīng)下降的血流，這其中的原理估計只能看氧氣感應(yīng)的機制了。剛開始認(rèn)為這種氧氣感應(yīng)機制應(yīng)該只存在小范圍內(nèi)的細胞中。在那些沒有促紅細胞生成素的細胞中，應(yīng)該是不存在的，但實驗結(jié)果證明，在這些細胞中，也存在細胞感應(yīng)氧氣的機制。這說明細胞感知、適應(yīng)氧氣的機制在細胞中廣泛存在。
William Kaelin在接受采訪時說，“我一直在研究VHL（von Hippel-Lindau）綜合征。后來Hippel-Lindau基因被克隆，我知道癌癥與此基因是相關(guān)的，比如腎臟癌癥。VHL相關(guān)的腫瘤經(jīng)常使得身體產(chǎn)生更多的紅細胞、更多的血管形成。血管形成和紅細胞生成的共同之處在于低氧，后來經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）信號通路與細胞感知、適應(yīng)氧氣有關(guān)聯(lián)?！?/p>
低氧誘導(dǎo)因子是一個能感知氧的轉(zhuǎn)錄因子，包含HIF-α和HIF-β兩個亞基。在正常氧含量的情況下，HIF-α被特殊的脯氨酰基羥化酶（prolyl-hydroxylases，PHD）羥基化，然后被VHL腫瘤抑制物（E3泛素連接酶的成分）作為靶標(biāo)降解。在低氧或者VHL腫瘤抑制物不存在的情況下，HIF-α不被降解，進而形成了具有轉(zhuǎn)錄活性的HIF。HIF作為一個轉(zhuǎn)錄因子，參與到多個生物過程，如產(chǎn)生更多的促紅細胞生成素，使得血管形成、紅細胞生成等等。它們的形成進而會產(chǎn)生更多的氧氣，有可能促進腫瘤的生長。HIF與腫瘤的具體關(guān)系如何，HIF抑制劑在腫瘤上的未來應(yīng)用，還有待確定。
The VHL/HIF oxygen-sensing pathway and its relevance to kidney disease. Haase VH. Kidney Int. 2006 Apr;69(8):1302-7.
拉斯克·德貝基臨床醫(yī)學(xué)研究獎
Lasker - DeBakey Clinical Medical Research Award
?臨床醫(yī)學(xué)研究獎的三位獲獎?wù)?，圖片截自laskerfoundation.org
今年的臨床醫(yī)學(xué)研究獎授予三位在丙肝研究以及藥物研發(fā)方面做出杰出貢獻的科學(xué)家。他們系統(tǒng)地研究了丙肝病毒復(fù)制的原理，以及利用該系統(tǒng)革命性地治療長期困擾人類健康的慢性疾病丙肝。
三位獲獎?wù)叻謩e為來自海德堡大學(xué)（University of Heidelberg）的Ralf Bartenschlager、洛克菲勒大學(xué)的Charles Rice以及Arbutus生物制藥公司的Michael Sofia。在丙肝研究領(lǐng)域，Bartenschlager和Rice辛勤耕耘了10余年，在實驗室里，他們耐心地研究這些病毒，攻破了一個又一個難關(guān)。隨后，Sofia利用他們的研究體系，測試以及開發(fā)潛在的藥物，可作用于丙肝病毒，最后開發(fā)出一種效果以及安全性空前的藥物。
Ralf Bartenschlager和Charles Rice均出生于20世紀(jì)50年代，在80年代末，《科學(xué)》雜志上發(fā)表了第一個HCV（丙肝病毒）的分子克隆，并逐漸興起了對HCV的研究。
彼時，Bartenschlager正在德國海德堡大學(xué)（University of Heidelberg）進行關(guān)于HBV（乙肝病毒）的博士論文工作。之后，他進入羅氏公司，并轉(zhuǎn)入對HCV的研究，他試圖尋找病毒蛋白酶的抑制劑，在后來的研究中，這種蛋白酶也是針對丙肝的主要藥物靶點之一。
Rice對HCV的研究興趣則是來源于另一種與HCV相似的黃熱病病毒（yellow fever virus），當(dāng)時，他報道了一株減活的黃熱病病毒疫苗株，這項工作促使了Rice和其合作者設(shè)想對該病毒株加以改造，使其表達HCV的蛋白，用于疫苗的研究。
在之后的近30年里，兩位科學(xué)家對HCV以及丙型肝炎進行了深入的研究，艱辛而充滿挑戰(zhàn)，在1998年的一次年會結(jié)束后，Bartenschlager苦于無法建立實驗工具來研究HCV，他說“我們有過一次嚴(yán)肅的討論，是否應(yīng)該停止對HCV的研究，因為很顯然，我們似乎走進了一個死胡同”。本次拉斯克獎獎勵兩位在HCV復(fù)制子系統(tǒng)中的開創(chuàng)性工作，這些工作不僅極大的推進了人們對HCV如何感染動物的認(rèn)識，更使得我們可以建立模型來研究這一過程?？梢哉f，兩位科學(xué)家的工作奠定了丙肝研究的大局。
與Bartenschlager和Rice不同，另外一個獲獎的科學(xué)家Michael Sofia來自于醫(yī)藥工業(yè)界，他現(xiàn)在是Arbutus生物制藥公司的首席科學(xué)官。他在Pharmasset公司工作期間，發(fā)現(xiàn)了一種核酸類似物，可對丙肝有很好的治療效果，并以自己的名字命名為：Sofosbuvir（索非布韋，商品名Sovaldi），是首個無需聯(lián)合干擾素就能安全、有效地治療某些類型的丙肝藥物。2013年，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 批準(zhǔn)在美國上市，成為當(dāng)年最重磅的藥物。目前，該藥物還未在中國上市。
拉斯克·科什蘭醫(yī)學(xué)特別貢獻獎
Lasker - Koshland Special Achievement Award in Medical Science
?醫(yī)學(xué)特別貢獻獎獲得者，圖片截自laskerfoundation.org
2016年拉斯克醫(yī)學(xué)特別貢獻獎頒發(fā)給了加州大學(xué)舊金山分校的Bruce M. Alberts。Alberts在DNA復(fù)制和蛋白質(zhì)生物化學(xué)領(lǐng)域做出了重要的基礎(chǔ)性發(fā)現(xiàn)，“富有遠見，帶領(lǐng)國內(nèi)和國際科學(xué)組織改善人們的生活，并充滿熱情地推動科學(xué)和數(shù)學(xué)教育改革”。
拉斯克獎評獎委員會稱贊Alberts是“一位才華橫溢的生物化學(xué)家、一位富有遠見的領(lǐng)導(dǎo)者，積極投身于科學(xué)教育，促進科學(xué)教育對全球社會的影響”。
根據(jù)拉斯克獎主頁的內(nèi)容介紹，Alberts設(shè)計的強大實驗工具，幫助他理解DNA復(fù)制的機制，由此建立起分子機器實現(xiàn)關(guān)鍵生理功能的新典范。
有趣的是，Alberts博士的第一次博士答辯是失敗的。1965年，哈佛大學(xué)的教授們拒絕授予他博士學(xué)位。在此之前，他認(rèn)為博士答辯只是一個形式，會讓每個學(xué)生通過。然而，他沒有通過。
“之后，Alberts從震驚和沮喪中醒來，他補充了博士論文需要的額外實驗，并仔細檢查了研究的方法?！痹谥蟮目蒲猩闹?，Alberts設(shè)計實驗都會考慮實驗是否能夠產(chǎn)生有用的信息，即使實驗結(jié)果和預(yù)期的不一致。
1970年，Alberts發(fā)現(xiàn)了一個DNA結(jié)合的蛋白，它可以附著在雙螺旋的單鏈上，并將雙螺旋拉直，這樣酶在給DNA鏈上增加字母時變得更為容易。這一蛋白的發(fā)現(xiàn)是個意外，但后面的研究證實相似的蛋白在所有細胞中都起著中心的作用。
1975年，Alberts證實6個蛋白可以合成DNA，近距離模仿了細胞內(nèi)發(fā)生這一過程的方式。傳統(tǒng)認(rèn)為，每個蛋白在與DNA模板隨機發(fā)生碰撞后，會按照順序發(fā)生變化。而Alberts發(fā)現(xiàn)這些蛋白聚集在一起合成了一個緊湊的分子機器，每個部分的運動依賴彼此。這些組分以其有序的方式表現(xiàn)出它們的生化功能。
Alberts意識到，這種細胞裝置可能會成為其他生理過程的原型之一。拉斯克獎官網(wǎng)的介紹評價說，如果分子生物學(xué)缺少了這一部分，今天的學(xué)生要懂得這個時代可能會會勉強。
而對學(xué)生，Alberts不僅僅分享自己所了解的生化知識，還教學(xué)生學(xué)習(xí)如何像科學(xué)家一樣思考。1970年代末，他帶領(lǐng)一些同行合作撰寫了一本細胞生物學(xué)教材——《細胞分子生物學(xué)》，1983年出版第一版，描述細胞生物學(xué)歷史以及分子生物學(xué)這一新興領(lǐng)域。
這本教材的內(nèi)容極具創(chuàng)新價值。據(jù)拉斯克獎介紹，撰寫這本書的過程中，Alberts和合作者們不僅介紹了新穎的題材，而且開拓了一種全新的教材寫作的方法：他們首先起草自己專業(yè)領(lǐng)域的章節(jié)，然后與不了解這些話題的同事交流書稿的內(nèi)容，采取以新人為導(dǎo)向的策略，使得各章節(jié)內(nèi)容得到清晰的的闡釋。同時，作者們避免使用單詞列表，而是采用清楚、翔實的圖片與文字配合。
《細胞分子生物學(xué)》現(xiàn)在已經(jīng)出到第六版，“鼓舞了無數(shù)人在實驗中發(fā)現(xiàn)樂趣，在發(fā)現(xiàn)和邏輯推理中嘗到喜悅”。
Alberts曾擔(dān)任美國國家科學(xué)院院長一職，“他孜孜不倦地倡導(dǎo)在課堂上、公眾中推動科學(xué)教育”。在他12年的任期內(nèi)，美國國家科學(xué)院出版了多個關(guān)于如何進行科學(xué)教學(xué)的報告，并完成了國家科學(xué)教育標(biāo)準(zhǔn)的制定。與此同時，Alberts還積極投身到推動科學(xué)改善世界的活動中去。他幫助發(fā)展中國家的科學(xué)家，尤其是非洲的科學(xué)家，去影響他們的政府，在健康、農(nóng)業(yè)、環(huán)境、教育和能源等領(lǐng)域做出基于證據(jù)的評估。
今年，Alberts還促成世界銀行與印度尼西亞科學(xué)院成立印尼科學(xué)基金，以資助有才華的青年科學(xué)家驗證自己的想法。
他的謙遜、誠實、有效的工作，贏得了全球科學(xué)家和政策制定者的尊敬和信任，拉斯克獎官網(wǎng)介紹說。
Alberts也關(guān)心中國的科學(xué)，2010年他邀請施一公和饒毅為《科學(xué)》寫社論，他們選寫了《中國的研究文化》，批評中國科研經(jīng)費的管理和文化問題，在中國產(chǎn)生了較大反響。From：知識分子，ID：The-Intellectual
?圖片來自asbmb.org
拉斯克獎由美國廣告經(jīng)理人、慈善家阿爾伯特·拉斯克（Albert Lasker）及其夫人瑪麗·沃德·拉斯克（Mary Woodard Lasker）于1946年共同創(chuàng)立，以表彰在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域作出突出貢獻的科學(xué)家、醫(yī)生和公共服務(wù)人員。該獎項之前共設(shè)置有三個獎項：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎、臨床醫(yī)學(xué)研究獎和公共服務(wù)獎，后又增設(shè)特殊貢獻獎。每個獎項會有25萬美元的獎勵。
該獎項由美國和國際的專業(yè)團體提名候選人，候選人需準(zhǔn)備翔實的證明材料予以專業(yè)委員會進行評定，專業(yè)委員會里面的專家也是來自相關(guān)領(lǐng)域的權(quán)威學(xué)者。中國科學(xué)家屠呦呦2011年獲得該獎項，從而使得國內(nèi)外對其研究工作有深入的認(rèn)識和了解。
參考資料
1.拉斯克獎官網(wǎng)：http://www.laskerfoundation.org/awards/year/2016/
2.知識分子：除了諾貝爾，你還知道哪些科學(xué)大獎？
3.《細胞》雜志專訪：Bringing the Hepatitis C Virus to Life, Cell (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.08.046.
4.《紐約客》，A Better Treatment for Hepatitis C：http://www.newyorker.com/tech/elements/a-better-treatment-for-hepatitis-c
5. 科學(xué)網(wǎng)博客，Rice實驗室為什么奠定了丙肝研究的大局：http://blog.sciencenet.cn/blog-219944-228213.html
本文首發(fā)于《知識分子》旗下的科學(xué)史新媒體平臺《科學(xué)春秋》（ID：kexuechunqiu），內(nèi)容有增訂。
