盤(pán)點(diǎn)將要在今年ASCO上亮相的中國(guó)抗體藥
撰文 | 齊俊鵬（來(lái)源：公眾號(hào)華人抗體）
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由于受新冠疫情影響，今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO，American Society of Clinical Oncology）只能進(jìn)行 “云端相聚”，“隔空打擂”，雖然會(huì)議還沒(méi)有正式開(kāi)始（網(wǎng)上會(huì)議時(shí)間是5月29-31日），ASCO2020會(huì)議摘要已然出爐。鑒于將要在本次ASCO會(huì)議上亮相的中國(guó)抗體藥為數(shù)眾多，限于篇幅和精力，筆者無(wú)法一一進(jìn)行全面介紹，本文旨在簡(jiǎn)單梳理其中的部分中國(guó)抗體藥，以饗讀者。
隨著中國(guó)國(guó)內(nèi)抗體藥物的迅速發(fā)展，越來(lái)越多的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)亮相國(guó)際會(huì)議，已經(jīng)在國(guó)際抗體藥的研究領(lǐng)域中占有一席之地，也逐步獲得了越來(lái)越多的話語(yǔ)權(quán)。在ASCO2020公布的摘要中，挑選了部分由中國(guó)藥企主導(dǎo)的抗體相關(guān)藥物臨床研究的摘要，并對(duì)其進(jìn)行了梳理總結(jié)（表1）。同時(shí)本文對(duì)筆者認(rèn)為值得關(guān)注期待的抗體藥相關(guān)摘要也進(jìn)行了重點(diǎn)解讀，如：本次會(huì)議的口頭報(bào)告、壁報(bào)討論、同類第一（first-in-class）抗體、3期臨床結(jié)果抗體等（表格中高亮標(biāo)記）。
總體來(lái)說(shuō)，抗體靶點(diǎn)集中在PD-1、PD-L1、CTLA-4、HER2、TIM-3、TROP2、VEGF等。從這些披露的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，PD-1作為腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)依然是各個(gè)制藥公司首選，無(wú)論是單獨(dú)給藥，還是與酪氨酸激酶抑制劑或者化療藥物聯(lián)合用藥都表現(xiàn)優(yōu)異，在很多腫瘤中療效顯著。在這次會(huì)議的摘要中，可以看到國(guó)內(nèi)抗體藥采用的形式有裸抗（IgG1，IgG4）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、雙特異性抗體、單域抗體融合Fc（VHH-Fc）等。另外，這些中國(guó)抗體藥的臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥幾乎都是實(shí)體瘤，可見(jiàn)目前實(shí)體瘤是各個(gè)中國(guó)藥企攻占的高地，充滿了機(jī)遇和挑戰(zhàn)。
表1. 將要在2020年ASCO會(huì)議亮相的部分中國(guó)抗體藥
1. 口頭報(bào)告（Abstract#：10007。針對(duì)轉(zhuǎn)移性黏膜黑素瘤經(jīng)過(guò)特瑞普利單抗和 阿昔替尼聯(lián)合治療后總生存期和生物標(biāo)志物分析。君實(shí)生物）
君實(shí)生物圍繞特瑞普利單抗（toripalimab）進(jìn)行了全面布局，公布了多達(dá)九項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果,涉及多癌種和多種治療選擇（或單獨(dú)給藥或聯(lián)合用藥）。特瑞普利單抗（toripalimab，JS001）是人源化的一款I(lǐng)gG4/kappa類型的抗體，靶向免疫系統(tǒng)剎車分子PD-1，是君實(shí)生物獨(dú)立研發(fā)、具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物制品創(chuàng)新藥品，也是我國(guó)成功上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)靶向PD-1抗體藥物。通過(guò)在重鏈鉸鏈區(qū)引入突變（S228P）大大提高了特瑞普利單抗的穩(wěn)定性，此外其高親和力、低免疫原性、無(wú)ADCC及CDC效應(yīng)使其在一眾PD-1抗體中脫穎而出。特瑞普利單抗通過(guò)顯著提高T細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)PD-1內(nèi)吞兩大機(jī)制，助力抗腫瘤效果。
黏膜黑色素瘤是一種罕見(jiàn)的黑色素瘤亞型，其對(duì)傳統(tǒng)化療和單藥免疫治療的反應(yīng)有限，臨床研究表明VEGFR抑制劑聯(lián)合靶向抗體免疫治療可協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。2020年3月27日，君實(shí)生物宣布，由公司自主研發(fā)的抗PD-1單抗特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼（Axitinib）治療黏膜黑色素瘤獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定，這是第一個(gè)在黏膜黑色素瘤領(lǐng)域被授予“孤兒藥”認(rèn)定的藥物。阿昔替尼是針對(duì)多種酪氨酸激酶的抑制劑，但主要選擇作用于VEGFR受體，特別是VEGFR2、3，具有強(qiáng)效的抑制作用。根據(jù)本屆ASCO會(huì)議摘要，君實(shí)生物公布了針對(duì)轉(zhuǎn)移性黏膜黑素瘤經(jīng)過(guò)特瑞普利單抗和阿昔替尼聯(lián)合治療后總生存期和生物標(biāo)志物分析。特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療未接受過(guò)化療的晚期黏膜黑色素瘤患者可獲得48.3%的客觀緩解率（ORR），及86.2%的疾病控制率（DCR），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)13.7個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)7.5個(gè)月，中位總生存期（mOS）達(dá)20.7個(gè)月。此項(xiàng)研究將要在本屆ASCO會(huì)議上進(jìn)行口頭報(bào)告，敬請(qǐng)期待。
2. First-in-class（Abstract#：3062?？筆D-1/PD-L1的重組全人源雙特異性抗體治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床試驗(yàn)。信達(dá)生物）
信達(dá)生物制藥將在ASCO2020會(huì)議上通過(guò)壁報(bào)及在線發(fā)表等方式公布了六項(xiàng)臨床研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，其中特別需要關(guān)注的一項(xiàng)是國(guó)際上同類第一（first-in-class）的anti-PD-1/PD-L1的雙特異性抗體（IBI318）在治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)。
IBI318為重組全人源IgG1雙特異性抗體，一方面可以阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2信號(hào)通路，及阻斷PD-L1與CD80信號(hào)通路，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能；另一方面通過(guò)橋接表達(dá)PD-1的T細(xì)胞和表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞，形成免疫突觸，提高T細(xì)胞抗腫瘤活性。在這個(gè)1a臨床中，15個(gè)晚期/復(fù)發(fā)性的實(shí)體瘤或者血液腫瘤患者接受了不同的給藥量（1 pt each in 0.3mg, 1mg, 3mg and 10mg; 3 pts in 30mg; 3 pts in 100mg, 3 pts in 300mg and 2 pts in 600mg）。結(jié)果顯示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治療組在沒(méi)有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT）。其中11個(gè)患者出現(xiàn)發(fā)熱和輸液相關(guān)的反應(yīng)(20.0%, G1/2)，在300mg治療組有一個(gè)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良事件（G2關(guān)節(jié)炎）。在9個(gè)接受≥10mg用藥量患者中，有3個(gè)患者具有部分響應(yīng)。總之，IBI318的安全性可以接受，在一些患者中的也看到了治療效果，進(jìn)一步的600mg高劑量用藥臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待IBI318在晚期腫瘤的治療中能帶來(lái)更好的結(jié)果。
3. 壁報(bào)討論（Abstract#：4511。信迪利單抗治療一線治療失敗的晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的隨機(jī)、開(kāi)放、多中心的II期臨床試驗(yàn)。信達(dá)生物）
信達(dá)生物的另一項(xiàng)值得關(guān)注的臨床研究是以壁報(bào)討論的方式公布的，這是與禮來(lái)制藥共同開(kāi)發(fā)的信迪利單抗治療一線治療失敗的晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的研究數(shù)據(jù)（ORIENT-2研究）。ORIENT-2研究是一項(xiàng)比較信迪利單抗與紫杉醇或伊立替康在經(jīng)一線治療失敗的晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者中的療效和安全性的隨機(jī)、開(kāi)放、多中心、II期對(duì)照臨床研究。一共有190例受試患者，然后按照1:1隨機(jī)入組，分別接受信迪利單抗或在紫杉醇或伊立替康中選擇的治療藥物進(jìn)行治療。信迪利單抗的中位總生存期（mOS）是7.2個(gè)月明顯高于化療藥物的6.2個(gè)月（p=0.034）；信迪利單抗的客觀緩解率（ORR）是12.6%（化療：6.3%）；信迪利單抗的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)8.3個(gè)月長(zhǎng)于化療藥物的6.2個(gè)月?？傊诺侠麊慰箚嗡幭鄬?duì)于化療單藥治療，顯著延長(zhǎng)了總生存期（OS）并降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)，安全性特征與既往報(bào)道的信迪利單抗研究結(jié)果一致，無(wú)新的安全性信號(hào)。
4. First-in-class（Abstract#：TPS3155。靶向T細(xì)胞的抗PD-1/VEGF的雙特異性抗體治療晚期實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)?？捣缴铮?/strong>
康方生物的AK112作為新一代的抗腫瘤藥物，是在康方獨(dú)特的Tetrabody雙特異性抗體平臺(tái)上自主研發(fā)的抗PD-1/VEGF的人源化IgG1雙特異性抗體。AK112同時(shí)解除VEGF和PD-1介導(dǎo)的免疫抑制，產(chǎn)生更好的抗腫瘤的協(xié)同作用。本次公布的是已經(jīng)開(kāi)始入組的針對(duì)一線治療復(fù)發(fā)或失敗的晚期或轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤的多中心、開(kāi)放的1a/1b臨床試驗(yàn)。此次試驗(yàn)的主要終點(diǎn)將是評(píng)估安全性、可耐受性以及劑量限制性毒性（DLT），同時(shí)也將評(píng)估AK112的抗腫瘤活性、PK和免疫原性。目前，由于入組患者尚未完成，雖然這次并沒(méi)有更多的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，但是作為first-in-class靶向PD-1/VEGF的雙特異性抗體，值得期待。
5. 3期臨床（Abstract#：9554。替雷利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單獨(dú)化療用于治療一線晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌3期臨床試驗(yàn)。百濟(jì)神州）
百濟(jì)神州的抗PD-1替雷利珠單抗已獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的兩項(xiàng)適應(yīng)癥，除此之外，替雷利珠單抗目前在全球23個(gè)國(guó)家和地區(qū)開(kāi)展15項(xiàng)注冊(cè)性或潛在注冊(cè)性臨床試驗(yàn)。替雷利珠單抗是人源化的抗體，其Fc段進(jìn)行了獨(dú)特的結(jié)構(gòu)改造，減少了與巨噬細(xì)胞表面 FcγR的結(jié)合作用，從而消除了抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP），避免了因效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量減少而影響抗腫瘤療效 。另一方面，替雷利珠單抗的抗原表位與PD-L1結(jié)合PD-1的部位有大范圍重疊，能夠更大限度地阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合 。
本次會(huì)議公布的是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性、多中心的3期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇與卡鉑、或聯(lián)合白蛋白-紫杉醇與卡鉑，對(duì)比僅用紫杉醇與卡鉑，用于治療中國(guó)大陸既往未曾接受過(guò)治療的3B期或4期鱗狀NSCLC患者，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)。360例患者按1：1：1的比例隨機(jī)接受替雷利珠單抗（每三周一次、每次劑量為200mg的給藥）聯(lián)合任一化療方案（Arms A and B）或僅接受化療治療（Arm C）。與僅接受化療的患者相比，接受了替雷利珠單抗聯(lián)合化療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）顯著提高（Arm A：7.6個(gè)月vs Arm B：7.6個(gè)月vs Arm C：5.5個(gè)月）。接受了替雷利珠單抗聯(lián)合化療組的客觀緩解率（ORR）明顯高于僅接受化療組（Arm A：72.5% vs Arm B：74.8% vs Arm C：49.6%），并且接受了替雷利珠單抗聯(lián)合化療（Arms A and B）組的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）也有明顯增長(zhǎng)（Arm A：8.2個(gè)月vs Arm B：8.6個(gè)月vs Arm C：4.2個(gè)月）。
6. 康寧杰瑞和思路迪聯(lián)合開(kāi)發(fā)的PD-L1單域抗體Fc融合蛋白
KN035是重組人源化anti-PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，由康寧杰瑞自主研發(fā)，2016年起與思路迪醫(yī)藥共同開(kāi)發(fā)。在這次ASCO2020會(huì)議上，思路迪醫(yī)藥帶來(lái)了針對(duì)高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷(dMMR)晚期實(shí)體瘤的II期臨床數(shù)據(jù)。在103個(gè)入組患者中，總體客觀緩解率（ORR）達(dá)34%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)6.6個(gè)月，中位總生存期（mOS）還未成熟。
小結(jié)
2020年度ASCO又將如約而至，作為一年一度的抗癌界盛會(huì)，大批創(chuàng)新療法的最新臨床數(shù)據(jù)將要出爐。今年雖然只能云端相聚，但是也絲毫不減中國(guó)抗體藥的亮相熱度。盤(pán)點(diǎn)此次大會(huì)的預(yù)發(fā)摘要，中國(guó)藥企貢獻(xiàn)了兩個(gè)First-in-class抗體藥（信達(dá)生物的抗PD-1/PD-L1和康方生物的抗PD-1/VEGF的雙特異性抗體）；一個(gè)達(dá)到主要終點(diǎn)的3期臨床試驗(yàn)（百濟(jì)神州的替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于治療一線晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌）；一個(gè)口頭報(bào)告（君實(shí)生物的針對(duì)轉(zhuǎn)移性黏膜黑素瘤經(jīng)過(guò)特瑞普利單抗和阿昔替尼聯(lián)合治療后總生存期和生物標(biāo)志物分析）。此外，PD-1抗體作為腫瘤免疫療法，已連續(xù)多年在ASCO年會(huì)上驚艷亮相，國(guó)產(chǎn)PD-1抗體的臨床開(kāi)發(fā)和上市也緊隨國(guó)際步伐。國(guó)產(chǎn)上市的PD-1抗體在去年ASCO會(huì)議召開(kāi)之際還是三國(guó)演義（君實(shí)生物的特瑞普利單抗、信達(dá)生物的信迪利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗），隨著百濟(jì)神州的替雷利珠單抗獲批上市，今年的國(guó)產(chǎn)PD-1抗體市場(chǎng)更是群英薈萃。期待更多的中國(guó)抗體藥獲批上市，期待在ASCO的會(huì)議上聽(tīng)到更多來(lái)自中國(guó)的好聲音！
