天無絕人之路：亨廷頓癥藥物研發(fā)獲重大突破 | 前沿
? 英國倫敦大學(xué)學(xué)院亨廷頓癥研究中心主任Sarah Tabrizi教授領(lǐng)導(dǎo)了該項研究，圖片來自eurohuntington.org
撰文 | 王承志
責(zé)編 | 葉水送
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近日，英國倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）公布了一項針對亨廷頓癥的藥物臨床研究進展，結(jié)果令人振奮：在I期臨床實驗中，一種名為IONIS-HTTRx的藥物不但十分安全，且顯著地減少了神經(jīng)系統(tǒng)中致病的毒性蛋白。
英國倫敦大學(xué)學(xué)院亨廷頓癥研究中心主任莎拉?塔布里茲（Sarah Tabrizi）教授領(lǐng)導(dǎo)的研究人員開發(fā)了這種針對HTT突變基因的ASO藥物——IONIS-HTTRx，她表示，“這項實驗的結(jié)果對于亨廷頓的病人和家庭來說有開創(chuàng)性的意義。”
亨廷頓癥（Huntington's disease）可能是人類最痛苦的疾病之一。這是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，病發(fā)時會無法控制四肢，就像不由自主“舞蹈”一樣，并伴隨著智力減退，最后患者因吞咽、呼吸困難等原因而死亡。病人描述這種?。?/p>
它就像同時患上了帕金森病、阿爾茲海默癥和運動神經(jīng)元疾病，可見其痛苦程度。
更讓人絕望的是，至今還沒有任何治療方式能減緩這種疾病的進展。一旦被確診，病人將在巨大心理壓力中等待死亡的降臨。
事實上，科學(xué)家早就比較清楚地了解了亨廷頓癥的發(fā)病機制。這種病是由4號染色體上的一個基因突變造成的，這個基因也就被命名成了Huntingtin（HTT）。突變的基因會產(chǎn)生與正常狀態(tài)不同的蛋白質(zhì)，而這種不正常的蛋白會對神經(jīng)細胞產(chǎn)生毒性，最終殺死神經(jīng)細胞。
這種因基因突變引起的疾病最根本的治療是基因療法。對于神經(jīng)退行性疾病來說，2016年已有一項較為成功的嘗試。美國FDA批準(zhǔn)了一種反義寡核苷酸（ASO）治療脊髓性肌萎縮癥的臨床試驗。ASO是一種人工合成的短核酸鏈，可以降低細胞中特定RNA的量，從而降低相應(yīng)的蛋白質(zhì)的量。
近日，該臨床試驗獲得了超越預(yù)期的治療效果，也點燃了基因療法治療神經(jīng)退行性疾病的希望?；虔煼ㄡ槍Φ陌悬c是致病基因的DNA或RNA。科學(xué)家嘗試了多種方法來調(diào)節(jié)DNA或RNA：除了前面提到的ASO，還有RNAi、小分子化合物、鋅指蛋白以及近年來發(fā)展迅速的CRISPR基因編輯技術(shù)。這些技術(shù)各有優(yōu)缺點，其中一些已進入臨床實驗，而以CRISPR為代表的一些新技術(shù)還處于實驗室研究階段。
? 針對HTT基因的各種治療方法。圖片來源Wild et al., 2017
此次試驗的ASO藥物，是一種人為合成的寡核苷酸短鏈，長度為20個核苷酸。與普通核苷酸鏈不同，該藥物經(jīng)過了一些分子改造，如其中許多非橋接氧原子被替換為硫。這些改造使得藥物能更好地進入神經(jīng)系統(tǒng)，并更好地將HTT突變基因的RNA降解掉。
研究人員在表達人HTT突變基因的小鼠模型中測試了這種藥物，結(jié)果令人鼓舞。通過顱內(nèi)注射，這種藥物把小鼠腦內(nèi)的HTT毒性蛋白量降低了2/3。小鼠運動系統(tǒng)的癥狀也得到了改善，年輕小鼠的運動機能幾乎可以完全恢復(fù)。
隨后在靈長類動物模型如恒河猴中的研究顯示，脊髓鞘內(nèi)注射HTTRx可降低大腦皮質(zhì)內(nèi)HTT毒性蛋白的濃度。
2015年9月，IONIS-HTTRx首次被用于臨床實驗。來自英國、德國和加拿大的46位病人參與了這項實驗。2017年12月11日，倫敦大學(xué)學(xué)院的官方網(wǎng)站公布了該實驗的最新進展：病人對HTTRx有良好的耐受性，實驗證實了其良好的安全性，尤其是病人神經(jīng)系統(tǒng)中HTT毒性蛋白的濃度顯著降低了。
Tabrizi教授評論道，“這是人類第一次使用藥物降低了神經(jīng)系統(tǒng)中有毒的致病蛋白質(zhì)水平，該藥物安全且有良好的耐受性。現(xiàn)在的關(guān)鍵是迅速采取更大的試驗規(guī)模來檢驗藥物是否能減緩疾病的進展?！?/span>詳細的成果將在2018年公開發(fā)表。Tabrizi教授還透露，明年起會有多個針對亨廷頓癥的臨床實驗。
雖然目前公布的結(jié)果令人振奮，但依然有很多問題需要進一步的臨床實驗來解決。特別是對于神經(jīng)細胞已嚴(yán)重受損的病人，這種藥物是否能緩解其病情及延長生存時間，還無法確定。
近年來，迅速發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)給藥技術(shù)也極大地促進了這些臨床試驗。對那些無藥可醫(yī)的亨廷頓癥病人及其家庭來說，這些進步無疑給他們帶來了新的希望。
參考文獻
1. Wild E J, Tabrizi S J. Therapies targeting DNA and RNA in Huntington's disease[J]. The Lancet Neurology, 2017, 16(10): 837-847.
2. Kordasiewicz HB, Stanek LM, Wancewicz EV, et al. Sustained therapeutic reversal of Huntington’s disease by transient repression of Huntingtin synthesis. Neuron 2012; 74: 1031–44.
3. Leavitt B, Tabrizi S, Kordasiewicz H, et al. Discovery and early clinical development of ISIS-HTTRx, the first HTT-lowering drug to be tested in patients with Huntington’s disease. Neurology 2016; 86 (suppl 16): PL1.002 (abstr).
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