非阿片類(lèi)止痛藥，解救“癮”君子
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撰文 | 李可
責(zé)編 | 程莉
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疼！疼！疼！大概每個(gè)人有過(guò)這樣的體驗(yàn)。
輕則眉頭一皺，重則令人休克昏厥，疼痛的感覺(jué)與生俱來(lái)。2015年，國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Pain ，IASP）將疼痛認(rèn)定為一類(lèi)正式的疾病并對(duì)其進(jìn)行了分類(lèi)。研究表明，全球每年有數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的中度至重度疼痛患者沒(méi)有得到有效的鎮(zhèn)痛治療。同時(shí)，全球 20% 的人口在忍受著慢性疼痛，患者的生理和心理均受到極大的傷害，生存質(zhì)量顯著降低。在這種情況下，即使從人道主義角度來(lái)看，止痛藥也顯得尤為重要。
阿片類(lèi)藥物存在不良反應(yīng)和成癮性
阿片類(lèi)藥物（opium）一直是最有效也最常用的的治療中度至重度疼痛的藥物，如癌痛、分娩痛、術(shù)后疼痛等。阿片也就是我們都知道的“鴉片”，是罌粟未成熟蒴果漿汁的粗提物，具有安神、安眠、鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳的功效。早在公元前2160年，阿片就被記載作為獸藥和婦科用藥被使用。目前，我們最熟知的天然類(lèi)阿片類(lèi)藥物有阿片，嗎啡（阿片中的一種生物堿），海洛因（嗎啡的衍生物）等，此外人工合成阿片類(lèi)藥物也被廣泛用于臨床，如美沙酮、芬太尼和哌替啶（杜冷?。?/span>等。1982年，阿片類(lèi)藥物被世界衛(wèi)生組織（WHO） 認(rèn)定為“三階梯”癌痛治療的常規(guī)用藥（“三階梯”即根據(jù)疼痛程度應(yīng)用不同的鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行治療。輕度疼痛應(yīng)用“第一階梯”鎮(zhèn)痛藥物，以非阿片類(lèi)藥物為主進(jìn)行治療。中度疼痛，應(yīng)用“第二階梯”鎮(zhèn)痛藥物，以弱阿片類(lèi)藥物進(jìn)行治療。重度疼痛，應(yīng)用“第三階梯”鎮(zhèn)痛藥物，以強(qiáng)阿片類(lèi)藥物進(jìn)行治療）。
然而，伴隨著阿片類(lèi)藥物使用的增加，其不良反應(yīng)（便秘、惡心嘔吐、嗜睡及過(guò)度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、眩暈、精神錯(cuò)亂、藥物依賴性及藥物過(guò)量和中毒）、誤用、濫用及流弊所導(dǎo)致的社會(huì)問(wèn)題亦在全球范圍內(nèi)不斷凸顯。據(jù)聯(lián)合國(guó)毒品和犯罪問(wèn)題辦事處（UNODC）和 WHO 估計(jì)，每年有 6.9萬(wàn)人因過(guò)量使用阿片類(lèi)藥物死亡，1500萬(wàn)人阿片類(lèi)藥物成癮。即便如此，由于止痛效果顯著，阿片類(lèi)藥物仍是控制中重度疼痛的主要用藥。但由于擔(dān)心其不良反應(yīng)與成癮性，很多患者都在持續(xù)使用低于治療劑量的止痛藥物，導(dǎo)致鎮(zhèn)痛不佳。
我國(guó)止痛藥使用具有特殊性
在我國(guó)，阿片類(lèi)藥物被列為麻醉藥品及精神藥品并受到特殊管制，未像其他國(guó)家那樣發(fā)生嚴(yán)重的大規(guī)模濫用事件。但我國(guó)患者對(duì)阿片類(lèi)藥物成癮的過(guò)度擔(dān)憂和政府過(guò)嚴(yán)的管制卻在很大程度上影響了臨床合理應(yīng)用，使本該得到的治療難以實(shí)現(xiàn)。這種現(xiàn)象的原因來(lái)自于多種方面：文化心理、風(fēng)俗習(xí)慣、特殊藥品監(jiān)管和醫(yī)學(xué)教育等。國(guó)內(nèi)普遍重視疾病治療，忽視疼痛控制，對(duì)臨終關(guān)懷和姑息治療的認(rèn)識(shí)和實(shí)踐尚處于初期階段。而且我國(guó)傳統(tǒng)文化中提倡忍痛文化，間接導(dǎo)致了對(duì)產(chǎn)婦和其他患者的痛苦的漠視，將疼痛視作理所當(dāng)然，認(rèn)為不需要人為干預(yù)。
自此看來(lái)，基于國(guó)際及國(guó)內(nèi)的現(xiàn)狀，阿片類(lèi)止痛藥已漸漸不能滿足所有患者的需求。那么，有沒(méi)有一類(lèi)低毒無(wú)依賴的非阿片類(lèi)止痛藥可以取而代之呢？傳統(tǒng)的非阿片類(lèi)止痛藥常用于中重度癌痛的輔助治療，可增加鎮(zhèn)痛作用并減少阿片類(lèi)藥物的不良反應(yīng)，如便秘、惡心、嘔吐、過(guò)度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制等，卻不能獨(dú)立作為強(qiáng)有力的止痛方式。因此，高安全性的針對(duì)中重度疼痛的新型非阿片類(lèi)止痛藥的研發(fā)和上市便迫在眉睫，但它們還面臨著難以攻克的難題。
非阿片類(lèi)止痛藥，面臨技術(shù)與商業(yè)化雙重挑戰(zhàn)
2018年2月，美國(guó)生物技術(shù)創(chuàng)新組織（Biotechnology Innovation Organization ，BIO）發(fā)表了一篇名為《疼痛和成癮治療》（Pain and Addiction Therapeutics）的論文，文章顯示有四種類(lèi)型的新型非阿片類(lèi)藥物正在新藥申請(qǐng)或生物制品許可申請(qǐng)階段，但是20年來(lái)這個(gè)領(lǐng)域都沒(méi)有取得過(guò)特別重大的進(jìn)展。
對(duì)于新型非阿片類(lèi)止痛藥的研發(fā)，美國(guó)生物技術(shù)創(chuàng)新組織（BIO）阿片類(lèi)藥物特別行動(dòng)部門(mén)負(fù)責(zé)人Jeremy Levin博士在接受《藥明康德》采訪時(shí)說(shuō)道：“疼痛是復(fù)雜的，涉及許多不同的通路，因此提高對(duì)疼痛和成癮性的基本理解是我們戰(zhàn)略的關(guān)鍵部分?，F(xiàn)今只有15個(gè)非阿片類(lèi)藥物項(xiàng)目正在進(jìn)行臨床研究。在125種位于研發(fā)管線的疼痛藥物中，95種是再配方藥物。所以，我們還有很長(zhǎng)的路要走?！彼€指出，在針對(duì)新型靶點(diǎn)的止痛藥管線中，目前的研究大約囊括有26種不同的機(jī)制，我們需要確保這片研究的沃土得到充分開(kāi)發(fā)，梳理出關(guān)鍵通路和機(jī)制。
Seaport Global Securities董事總經(jīng)理Corey Davis博士接受《藥明康德》的采訪時(shí)也說(shuō)道：“不同的生理原因?qū)е虏煌奶弁礌顟B(tài)之間差異很大。無(wú)論是癌癥疼痛，炎癥或組織損傷引起的疼痛，還是神經(jīng)性疼痛，偏頭痛，腸易激綜合征疼痛或纖維肌痛，每一種疼痛都有不同的病理生理學(xué)特征，所以疼痛臨床試驗(yàn)不能一刀切?！绷硗馑€補(bǔ)充道：“另一個(gè)棘手的難點(diǎn)在于，疼痛與其他疾病終點(diǎn)不同，疼痛是完全主觀的。沒(méi)有疼痛的替代性指標(biāo)，沒(méi)有可以測(cè)量的生物標(biāo)志物。這完全取決于患者對(duì)自己疼痛的評(píng)價(jià)。所以找到可靠的替代生物標(biāo)志物（如炎癥信號(hào)），才能有助于消除臨床試驗(yàn)中使用的終點(diǎn)的一些主觀性?！?/p>
除了技術(shù)性挑戰(zhàn)，非阿片類(lèi)止痛藥也面臨著商業(yè)化挑戰(zhàn)。BIO的報(bào)告顯示，在所有藥物中，一款新藥的獲批率大約在10%，而非阿片類(lèi)止疼藥的獲批率則低很多——只有2%能最終進(jìn)入市場(chǎng)。雖然在研究和臨床開(kāi)發(fā)方面正在取得進(jìn)展，非阿片類(lèi)疼痛藥物領(lǐng)域獲得私募投資的數(shù)量與該問(wèn)題的嚴(yán)重程度并不相符，與癌癥等其他疾病相比更是微不足道。專(zhuān)注疼痛領(lǐng)域的公司所獲得的風(fēng)險(xiǎn)投資只占公司總資金的3.6％，僅為過(guò)去十年癌癥公司風(fēng)險(xiǎn)投資額的1/17。
另一個(gè)重大障礙是市場(chǎng)報(bào)銷(xiāo)。由于阿片類(lèi)藥物的生產(chǎn)已經(jīng)非常成熟，價(jià)格低廉，醫(yī)院和保險(xiǎn)公司會(huì)支持非阿片類(lèi)藥物而不是廉價(jià)的阿片類(lèi)藥物嗎？無(wú)法確定。專(zhuān)家表示，解決這個(gè)問(wèn)題還需要醫(yī)療保健系統(tǒng)的支持。
雖然目前應(yīng)用非阿片類(lèi)藥物治療癌癥相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的報(bào)道仍然有限，也沒(méi)有大量關(guān)于新型非阿片類(lèi)藥物治療癌痛的臨床實(shí)驗(yàn)，然而，各方已開(kāi)始重視并開(kāi)始了努力，有一些有利的數(shù)據(jù)支持了未來(lái)關(guān)于非阿片類(lèi)藥物療效和安全性的研究，所以，只要全世界各部門(mén)一起推進(jìn)，“忍”者無(wú)需再忍，“癮”君子不怕再“癮”便指日可待。
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藥明康德不只是掩蓋疼痛，”生物毒液“如何用于非阿片類(lèi)藥物研發(fā)？2018.06.07
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醫(yī)脈通比起生孩子的痛，癌痛更讓人絕望 2017.09.07
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