光陰似箭還是度日如年？可能是多巴胺的問題 | 前沿
撰文 | 李研（《知識(shí)分子》編譯小組成員）
責(zé)編 | 陳曉雪
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“草綠霜已白，日西月復(fù)東”，四季的變遷、物種的衰老和晝夜的更替都在提醒著人們時(shí)光的自然流逝，并使人類逐漸建立起來時(shí)間的概念。
時(shí)間的感知不僅是人類生活工作和社會(huì)活動(dòng)的一個(gè)重要維度，甚至對(duì)于其他動(dòng)物群體來說也是非常重要的機(jī)能。它們雖然不能深入思考時(shí)間的概念，但仍然需要在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)做出好的決策。例如對(duì)高速移動(dòng)的動(dòng)物來說，其運(yùn)動(dòng)的快慢直接決定它們成為捕食者抑或被捕食者。對(duì)時(shí)間的正確感知關(guān)系著它們?cè)谑澄镦溨械纳来嫱觥?/p>
而相比于客觀世界的時(shí)間流逝，時(shí)間的感受又存在著極大的主觀性。我們可能都有過這樣的經(jīng)歷，快樂興奮時(shí)感到光陰似箭，而痛苦無聊時(shí)卻是度日如年。這些體驗(yàn)都暗示了人的內(nèi)在感受與客觀時(shí)間坐標(biāo)系之間經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)的偏差。
觀察者的情緒狀態(tài)會(huì)對(duì)時(shí)間流逝的感知會(huì)產(chǎn)生哪些影響，其背后的生理原因又是什么呢？
長期以來，很多科學(xué)家認(rèn)為多巴胺分泌與時(shí)間感知之間存在某種關(guān)系。多巴胺是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，由多巴胺能神經(jīng)元分泌，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)扮演著重要角色，可以與腦內(nèi)廣泛表達(dá)的多巴胺能受體結(jié)合，主要參與運(yùn)動(dòng)、情感、學(xué)習(xí)記憶和神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)。
之前人們?cè)ㄟ^藥理學(xué)和基因手段調(diào)控多巴胺能系統(tǒng)，以觀察這種神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)時(shí)間感知的影響。然而，有些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)多巴胺增多可以使動(dòng)物對(duì)時(shí)間判斷變長，有些則發(fā)現(xiàn)變短，并沒有得出一致性結(jié)論。
多巴胺分子結(jié)構(gòu)式
最近，葡萄牙科學(xué)家Joseph Paton等人在《科學(xué)》（Science）上發(fā)表的一篇論文，將近年來迅速發(fā)展的光遺傳學(xué)技術(shù)用于時(shí)間感知問題的探索，第一次確定了小鼠判斷時(shí)間的神經(jīng)回路，也為多巴胺在時(shí)間判斷中的調(diào)節(jié)作用提供了比較準(zhǔn)確的答案。
利用動(dòng)物完成這一實(shí)驗(yàn)首先要面對(duì)的挑戰(zhàn)，便是研究者需要訓(xùn)練實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（小鼠）學(xué)會(huì)感知由人所確定的時(shí)間間隔。Paton與同事獨(dú)創(chuàng)了一套小鼠時(shí)間訓(xùn)練法。研究者利用帶有3個(gè)孔洞的訓(xùn)練裝置和不同時(shí)間間隔的兩個(gè)音調(diào)對(duì)小鼠進(jìn)行時(shí)距辨別練習(xí)。首先，小鼠的鼻子位于中央孔洞，此時(shí)兩個(gè)相同但時(shí)間間隔不等的音調(diào)被觸發(fā)，當(dāng)兩個(gè)音調(diào)間隔短于1.5秒時(shí)，如果小鼠將鼻子從中央孔洞移到右側(cè)孔洞，研究者將給予獎(jiǎng)勵(lì)；當(dāng)兩個(gè)音調(diào)間隔長于1.5秒時(shí)，只有當(dāng)小鼠把鼻子移到左側(cè)孔洞時(shí)，研究者才給予獎(jiǎng)勵(lì)。經(jīng)過幾個(gè)月的反復(fù)訓(xùn)練，小鼠逐漸訓(xùn)練，小鼠逐漸可以判斷1.5 秒這一時(shí)間的長短。
訓(xùn)練小鼠判斷時(shí)間長短的裝置。Credit：Soares，et al. Science.2016
接下來，研究者利用遺傳技術(shù)在小鼠的腦內(nèi)植入一種特殊的蛋白。這種蛋白可以在多巴胺能神經(jīng)元被激活時(shí)發(fā)出特定波長的熒光，因此人們可以通過光的強(qiáng)弱來間接測(cè)量多巴胺能神經(jīng)元的活動(dòng)強(qiáng)弱。研究人員發(fā)現(xiàn)，從小鼠聽到音調(diào)開始行為實(shí)驗(yàn)到獎(jiǎng)賞（或錯(cuò)誤提醒）的時(shí)間區(qū)間內(nèi)，多巴胺能神經(jīng)元的活動(dòng)會(huì)增加。其增加幅度越大，動(dòng)物越傾向于低估間隔的持續(xù)時(shí)間；增幅越小則反之。
通過熒光強(qiáng)弱測(cè)量多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)置。Credit：Soares，et al. Science. 2016
上面觀察到的，是小鼠在進(jìn)行時(shí)間判斷時(shí)多巴胺能神經(jīng)元具有相應(yīng)的活動(dòng)特征，但它們之間的生理聯(lián)系會(huì)是一種巧合嗎？為了進(jìn)一步驗(yàn)證這個(gè)結(jié)論，研究人員設(shè)計(jì)了另一組實(shí)驗(yàn)。Paton等將興奮性（ChR2）和抑制性（NpHR）的光遺傳蛋白表達(dá)在多巴胺神經(jīng)元中，這使得研究者可以通過外在光刺激對(duì)小鼠的神經(jīng)元活動(dòng)進(jìn)行精準(zhǔn)的調(diào)控。結(jié)果表明，當(dāng)光刺激促使多巴胺能神經(jīng)元釋放更多的多巴胺時(shí)，小鼠傾向于低估持續(xù)時(shí)間；如果“關(guān)閉”這些多巴胺能神經(jīng)元，那么小鼠則傾向于高估持續(xù)時(shí)間。綜合前面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，該研究揭示了動(dòng)物對(duì)時(shí)間進(jìn)行信息加工處理的神經(jīng)機(jī)制，也為中腦多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)如何影響對(duì)時(shí)間流逝的判斷提供了比較確切的證據(jù)。
外源光刺激引發(fā)的多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)小鼠時(shí)間判斷的影響（左圖為刺激神經(jīng)元導(dǎo)致低估時(shí)間，右圖為“關(guān)閉”神經(jīng)元導(dǎo)致高估時(shí)間）Credit：Soares，et al. Science. 2016
值得注意的是，大腦中的很多部位都會(huì)分泌多巴胺，而在本次實(shí)驗(yàn)中研究人員主要觀察的是小鼠中腦黑質(zhì)致密區(qū)（substantia nigra pars compacta）的多巴胺能神經(jīng)元的活躍程度。據(jù)美國科技媒體the Verge報(bào)道，研究人員選擇這一區(qū)域的原因在于帕金森病會(huì)導(dǎo)致這一腦區(qū)的破壞，而帕金森患者對(duì)時(shí)間的判斷也會(huì)出現(xiàn)障礙。
另外，光遺傳學(xué)技術(shù)在本實(shí)驗(yàn)中所發(fā)揮了重要的作用。 美國歐柏林學(xué)院（Oberlin College）的神經(jīng)科學(xué)系助理教授Patrick Simen在接受the Verge采訪時(shí)表示，測(cè)量大腦內(nèi)多巴胺分子是很困難的，所以在此實(shí)驗(yàn)中科學(xué)家將釋放多巴胺的神經(jīng)元作為研究對(duì)象。該研究也是展現(xiàn)光遺傳學(xué)技術(shù)強(qiáng)大功能的一個(gè)實(shí)例，這一技術(shù)使得精確操縱神經(jīng)元成為可能。
“光遺傳學(xué)技術(shù)可以將神經(jīng)活動(dòng)的時(shí)間尺度控制在毫秒級(jí)，因此被廣泛用于調(diào)控行為實(shí)驗(yàn)中特定時(shí)間段的神經(jīng)活動(dòng)?！睆?fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院研究員張嘉漪介紹說。她指出，該研究將興奮性（ChR2）和抑制性（NpHR）光遺傳蛋白表達(dá)在多巴胺神經(jīng)元中，“實(shí)驗(yàn)結(jié)果為多巴胺神經(jīng)元在時(shí)間判斷中的作用提供了確切證據(jù)，并進(jìn)一步顯示了光遺傳學(xué)在了解認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制方面具有非常廣闊的空間?！?/p>
安徽醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)教授汪凱長期從事時(shí)間感知研究，針對(duì)多巴胺對(duì)時(shí)間感知的影響機(jī)理，他從神經(jīng)學(xué)角度，以心理學(xué)家提出的“起搏器-累加器”模型為基礎(chǔ)做了如下闡釋：
該模型把時(shí)間信息的加工分為時(shí)鐘階段、記憶階段和決策階段。起搏器、閘門和累加器組成了時(shí)鐘階段。起搏器產(chǎn)生一定頻率的脈沖，并由閘門控制脈沖的進(jìn)入，累加器則在事件被計(jì)時(shí)時(shí)儲(chǔ)存脈沖。刺激越長，脈沖被積累越多，造成更久的持續(xù)時(shí)間的判斷；刺激越短，脈沖被積累越少，引起更短的持續(xù)時(shí)間的估計(jì)。閘門在這個(gè)模型中起到了非常關(guān)鍵的作用，多巴胺則是這個(gè)閘門的控制開關(guān)。因此，當(dāng)使用多巴胺受體拮抗劑或者關(guān)閉多巴胺能神經(jīng)元時(shí)，閘門閾值被提高，需要較高的刺激（即積累較多的脈沖）才能打開閘門，該過程的最終結(jié)果就是對(duì)時(shí)間的高估；反之，多巴胺受體激動(dòng)劑或者光刺激多巴胺能神經(jīng)元時(shí)則造成對(duì)時(shí)間的低估。
人類的情緒障礙如抑郁癥、躁狂癥，以及運(yùn)動(dòng)障礙性疾病如帕金森和亨廷頓病的時(shí)間感知研究可以為其神經(jīng)機(jī)制研究提供進(jìn)一步的證據(jù)。抑郁癥和帕金森患者的多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)降低，閘門閾值增高，只有較高的刺激才能開啟控制時(shí)間感知的閘門，研究表明抑郁癥和帕金森患者的時(shí)間感知是高估(時(shí)間過得慢)，而多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)升高的躁狂癥和亨廷頓患者的時(shí)間感知是低估（時(shí)間過得快）。
汪凱教授同時(shí)指出: “直接將該動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果套用于人類還為時(shí)尚早，需要更多基于神經(jīng)精神疾病的人類實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的支持。中國的腦疾病臨床資源非常豐富，中國的‘腦計(jì)劃’也即將啟動(dòng)，通過整合我們基礎(chǔ)和臨床研究的資源，中國特色的腦科學(xué)研究非常值得期待?！?img src="http://pic.zhishifenzi.com/6/da/zsfz1534156392.7691366.png"/>
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《光遺傳學(xué)：一項(xiàng)注定要得諾貝爾獎(jiǎng)得技術(shù)》
《臨床治療新技術(shù)：光遺傳學(xué)不斷制造驚喜》
參考資料：
1.Midbrain dopamine neurons control judgment of time Science, 2016, 354, 1273, DOI: 10.1126/science.aah5234
2.http://www.theverge.com/2016/12/8/13859086/neurons-dopamine-time-mice-neuroscience-optogenetics
3.The Study of Time Perception in Migraineurs Headache, 2012, 52, 1483.
4.抑郁癥、躁狂癥患者時(shí)間知覺的研究 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 90, 332
