德爾塔陰影下，mRNA疫苗能成為疫情解藥嗎？
Delta變異株的流行再次考驗疫苗的有效性和接種率，mRNA疫苗能解燃眉之急嗎？| 圖源：pixabay.com
新冠病毒全球大流行以來，科學(xué)家們都在積極研發(fā)疫苗，數(shù)百上千個疫苗項目主要涉及8條技術(shù)路線，其中以核酸、病毒以及蛋白為基礎(chǔ)的路線最受關(guān)注。
從全球獲批疫苗情況來看，主要包括三類：mRNA疫苗、滅活疫苗和載體疫苗。滅活疫苗和腺病毒載體疫苗均已有產(chǎn)品在國內(nèi)獲批上市，而被普遍認(rèn)為免疫原性更高的mRNA疫苗目前在歐美等發(fā)達(dá)國家廣泛應(yīng)用于接種，但尚未在中國大陸使用。
最近，Delta變異株的流行再次考驗疫苗的有效性和接種率，而國產(chǎn)mRNA疫苗研發(fā)進(jìn)展以及國外mRNA疫苗何時引進(jìn)，也成為公眾關(guān)心的議題。
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自7月20日以來，由南京祿口機(jī)場開始的新一輪新冠病毒疫情已傳播至少15個省份，確診四百多人。引起此次疫情傳播的Delta變異株（B.1.617.2）導(dǎo)致了今年印度疫情暴發(fā)，并在全球快速傳播，已成為美國、英國、日本等地的主要流行株，造成感染人數(shù)再度攀升，增加了各國政府的疫情防治壓力。[1-4]
疫情告急，疫苗的有效性問題牽動人心，關(guān)于接種第三針加強(qiáng)針以及開展不同種類疫苗、甚至有關(guān)研發(fā)針對Delta變異株的新疫苗也得到熱烈討論。
此前有學(xué)者呼吁，國內(nèi)應(yīng)盡快提高疫苗的接種率，并引進(jìn)有效性更高的mRNA疫苗，與滅活疫苗配合使用，以增強(qiáng)應(yīng)對新冠病毒的效力。
那么，國產(chǎn)mRNA疫苗研究進(jìn)展如何？mRNA疫苗作為滅活疫苗的第三針加強(qiáng)針是否可行？國人何時能用上mRNA疫苗？《知識分子》綜合資料并對國內(nèi)mRNA疫苗企業(yè)的負(fù)責(zé)人進(jìn)行了訪談。
突破感染案例頻發(fā)，mRNA疫苗能有效對抗變異株嗎？
原理上，mRNA疫苗在生產(chǎn)上的優(yōu)勢意味著它能更快應(yīng)對變異株。
mRNA疫苗的原理，是以新冠病毒主要引起免疫反應(yīng)的S蛋白全長序列或S蛋白上受體結(jié)合區(qū)（RBD）序列為模版，合成一段mRNA序列，隨后用一種特殊的脂質(zhì)膜包裹，通過注射方式使mRNA進(jìn)入人體上臂的肌肉細(xì)胞，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)生成蛋白，引起免疫反應(yīng)。[5]
參與mRNA疫苗研發(fā)的華人科學(xué)家王年爽在接受《知識分子》采訪時曾表示，mRNA制備簡單，只要替換引發(fā)人體免疫反應(yīng)的序列，就能比較快速應(yīng)對一般常見的病毒S蛋白上的突變。目前的主要突變株，包括Delta，都是在S蛋白上發(fā)生了堿基對的替換。
以目前的技術(shù)，出現(xiàn)疫苗突變株后，替換mRNA序列的速度較快。美國非盈利組織帕斯適宜衛(wèi)生科技組織（PATH）疫苗創(chuàng)新和獲取中心 Simone Blayer博士稱 [6]，即使使用現(xiàn)代發(fā)酵設(shè)備，達(dá)到足夠的生物量以開始制造病毒性疫苗也需要大約四到六周的時間，每個生長和生產(chǎn)周期則可能需要一周時間，而 “合成mRNA疫苗只需幾分鐘”。
具體到mRNA疫苗生產(chǎn)上，“基本上4~6周就出一個新的疫苗，” 研發(fā)mRNA疫苗的斯微生物首席運營官張繼國告訴《知識分子》。
但真實世界中，根據(jù)新毒株生產(chǎn)的新疫苗投入使用，仍需試驗和審批時間。美國輝瑞和德國BioNTech雖然宣布已經(jīng)根據(jù)Delta毒株研發(fā)了新疫苗，且將在今年8月進(jìn)入臨床試驗，但其真正投入使用的時間仍然未知 [7]。
目前，市面上已經(jīng)接種的mRNA疫苗，大多仍是根據(jù)早期毒株序列制造的。多項研究顯示，mRNA疫苗針對變異株的保護(hù)率未有大幅降低。
2021年3月，輝瑞/BioNtech的mRNA疫苗在英格蘭的研究數(shù)據(jù)顯示，兩針后疫苗對Delta變異株出現(xiàn)感染癥狀的保護(hù)率約為88%。6月，蘇格蘭公共衛(wèi)生部門等發(fā)布的研究顯示輝瑞/BioNTech的疫苗針對Delta變異株的保護(hù)率約為79%。7月初，加拿大研究則顯示對Delta保護(hù)率為87%，與Alpha及其他變異株的保護(hù)率相當(dāng)。[8-10]
頗令人擔(dān)憂的數(shù)據(jù)來自以色列。5月以色列政府?dāng)?shù)據(jù)顯示，輝瑞/BioNTech防感染的保護(hù)率僅為64%；7月以色列的最新數(shù)據(jù)顯示，輝瑞/BioNTech的疫苗防感染的保護(hù)率降至39%。這也意味著mRNA疫苗有可能無法有效阻止病毒擴(kuò)散。[11-12]
不過，以色列尚未公布這些結(jié)果背后的詳細(xì)數(shù)據(jù)。當(dāng)?shù)匾恍＜艺J(rèn)為，目前的統(tǒng)計結(jié)果可能因為種種原因并不準(zhǔn)確，包括感染人數(shù)仍然過少、未接種人群感染率不準(zhǔn)等 [13]。
此外，另一個曾被寄望供應(yīng)發(fā)展中國家的mRNA疫苗，對變異株的保護(hù)率也不容樂觀。6月，德國疫苗公司CureVac公布數(shù)據(jù)，其新冠mRNA疫苗三期臨床試驗保護(hù)率僅為47%。CureVac聲稱，保護(hù)率低是因為其三期臨床面對的毒株是多種變異株 [14]。
雖然總體保護(hù)率不低，mRNA疫苗突破案例，即接種過疫苗后仍然感染的病例，仍頻頻發(fā)生。7月上旬，美國馬薩諸塞州一個小鎮(zhèn)，在舉行大型活動后新增了469個新冠感染病例，美國疾控中心（CDC）研究感染者的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，其中74%的人接種過輝瑞、Moderna或強(qiáng)生的疫苗 [15]。
Delta變異株的高傳播力，迫使美國CDC重新建議民眾戴上口罩。不過，美國CDC也稱，疫苗突破案例是 “預(yù)料之中的”——即使打了疫苗，仍有一小部分人可能感染、入院甚至死亡 [16-17]。
國產(chǎn)mRNA疫苗研發(fā)正在跟進(jìn)變異株
《知識分子》了解到，中國本土研發(fā)的mRNA疫苗，仍以針對早期毒株為主，但也正在跟進(jìn)變異株的疫苗研究。
正在研發(fā)mRNA疫苗的公司斯微生物首席運營官張繼國告訴《知識分子》，目前斯微生物研制的mRNA疫苗有兩種，一種以中國疾控中心高福團(tuán)隊最早發(fā)布的病毒序列為基礎(chǔ)，一種以南非變異株的序列為基礎(chǔ)。即將開始的國內(nèi)二期臨床試驗中，兩種疫苗都會納入。而海外即將展開的臨床試驗將針對新冠病毒的變異株為主。
不過，關(guān)于國內(nèi)mRNA疫苗有效性的數(shù)據(jù)仍是空缺。截至8月5日，中國本土的mRNA疫苗公司僅有艾博生物一家進(jìn)入三期臨床試驗，尚未公布三期試驗結(jié)果。
艾博生物CEO英博在今年4月接受《知識分子》采訪時稱，其mRNA疫苗ARCoV一期臨床試驗 “結(jié)果很不錯，跟國外的（mRNA疫苗）基本上是可比的”，二期結(jié)果 “還不便透露”；三期臨床將展開國際多中心研究，以南美洲國家為主。
ARCoV是基于早期毒株的疫苗。2020年9月，艾博生物在《細(xì)胞（Cell）》雜志上發(fā)表動物實驗結(jié)果，顯示ARCoV在小鼠和食蟹猴模型中能產(chǎn)生高滴度的抗體并防止新冠病毒感染 [18]。英博在今年6月對《第一財經(jīng)》表示 [19]，今年會推動針對貝塔、德爾塔這兩個變異株的mRNA疫苗進(jìn)入臨床，“目前在進(jìn)行臨床前研究。”
不過，該疫苗人體臨床試驗的具體結(jié)果尚未公布，也沒有相關(guān)的論文發(fā)表。
mRNA疫苗作為加強(qiáng)針和混打，效果如何？
Delta突變株的高傳播力和突破性感染，使得國外一些政府開始認(rèn)真考慮給完成兩針疫苗接種的人群補(bǔ)打加強(qiáng)針。
在美國，輝瑞和Moderna認(rèn)為前兩針疫苗的效用會隨時間減弱，正在推動批準(zhǔn)加強(qiáng)針。但7月初，美國CDC和美國藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)表聯(lián)合聲明，認(rèn)為目前還未看到加強(qiáng)針的必要性。不過，在德爾塔疫情影響下，一些民眾已經(jīng)開始自發(fā)接種第三針，而美國CDC也表示正在追蹤數(shù)據(jù)。[20-22]
國內(nèi)南京疫情暴發(fā)以后，關(guān)于接種第三針的討論也逐漸多了起來。人們希望知道，2020年底國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)第一個國產(chǎn)滅活新冠疫苗，距今已半年有余，最早一批疫苗接種者是否需要接種加強(qiáng)針？
江蘇省疾病預(yù)防控制中心疫苗評價所聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、科興生物等多家機(jī)構(gòu)，研究了接種兩針科興疫苗后28天至8個月，再接種第三針的效果。結(jié)果顯示，接種第三劑后中和抗體滴度顯著提高，第三劑28天中和抗體滴度比第二劑28天中和抗體滴度增加了3-5倍，且第三劑與第二劑間隔時間越長，增長倍數(shù)越高。相關(guān)論文7月25日發(fā)表于預(yù)印本平臺Medrxiv，尚未經(jīng)同行評議。[23]
不同技術(shù)路線的疫苗混打試驗也在進(jìn)行中。
7月初，江蘇疾控中心副主任朱鳳才在一場行業(yè)會議上中透露，疫苗的 “序貫” 試驗已在進(jìn)行。與兩個不同生產(chǎn)商的滅活疫苗的 “混打” 不同，“序貫” 指的是按順序接種不同技術(shù)路線的疫苗。他解釋說，之所以進(jìn)行這樣的試驗，是因為全球來看，新冠疫苗中 “安全性好的效果欠佳，效果好的安全性沒有那么（好）”。
朱鳳才透露，目前已完成的試驗顯示，兩針滅活疫苗基礎(chǔ)上序貫一針阿斯利康腺病毒載體疫苗，其免疫反應(yīng)優(yōu)于加強(qiáng)免疫一針滅活疫苗；而一針滅活疫苗基礎(chǔ)上序貫一針載體疫苗，反應(yīng)優(yōu)于兩針滅活疫苗。
5月，斯微生物提交在醫(yī)學(xué)研究預(yù)發(fā)表網(wǎng)站MedRxiv上的一篇論文，描述了一對夫婦在接種新冠滅活疫苗7個月后，再次接種斯微的mRNA疫苗的情況，顯示其特異性抗體和記憶B細(xì)胞、記憶T細(xì)胞均有 “顯著提升”，且沒有顯著不良反應(yīng)。該論文尚未通過同行評議。[24]
mRNA疫苗副作用真的很大嗎？
目前已經(jīng)廣泛使用的兩種mRNA疫苗，以極高的效力著稱，但相比滅活疫苗，觀察到的副作用也更多。
輝瑞/BioNTech和Moderna的三期臨床結(jié)果均顯示，mRNA疫苗呈現(xiàn)輕度到中度的副作用，包括虛弱、頭痛、肌肉酸痛、腹瀉和寒戰(zhàn)等。但發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的接種者是少數(shù)，據(jù)《科學(xué)》雜志，輝瑞和Moderna疫苗接種后發(fā)高燒的人群比例不到2%。[25-26]
Moderna的一期臨床結(jié)果顯示，副作用與劑量呈現(xiàn)正相關(guān)。一劑250微克的疫苗導(dǎo)致副作用的比例高于100微克，但免疫效果并沒有顯著提升。目前，Moderna采用的是100微克每劑，輝瑞/BioNtech采用的是30微克每劑。[27-29]
據(jù)《自然》雜志報道，德國制藥公司CureVac的mRNA疫苗在一期臨床采用20微劑量接種時，副作用明顯，出現(xiàn)了嚴(yán)重頭痛、虛弱、寒戰(zhàn)等；而12微克的劑量接種時盡管副作用在可接受的范圍，但有效性明顯低于另外兩款mRNA疫苗。[30]
據(jù)《知識分子》了解，mRNA疫苗對亞洲人群的副作用是目前在研試驗項目關(guān)注的重點之一。
在上述行業(yè)會議中，朱鳳才表示，mRNA疫苗的免疫原性較好，但國內(nèi)臨床試驗接種后，尤其是第二針之后的不良反應(yīng)較大，“mRNA疫苗雖然好，你打了之后會有感受，副作用比較大，大面積接種過程中，青壯年有心肌炎、過敏。”
朱鳳才介紹，腺病毒載體疫苗的常見不良反應(yīng)也較大，包括發(fā)熱和疲勞等。相對而言，滅活疫苗和鋁佐劑蛋白疫苗的不良反應(yīng)發(fā)生率最低，但效力相對較弱。
“我做過8個疫苗（的臨床試驗）特別有體會，像mRNA和載體疫苗做臨床的時候，一些患者上午接種，晚上基本四點鐘才會睡覺，發(fā)熱8個小時到14個小時……要及時處理。這一塊非常明顯。第一針有發(fā)熱反應(yīng)的，第二針一定有發(fā)熱反應(yīng)，并且第二針發(fā)熱反應(yīng)明顯高得多，” 朱鳳才說。
對于mRNA疫苗的不良反應(yīng)，英博解釋主要來自其細(xì)胞免疫機(jī)理。體液免疫產(chǎn)生的中和抗體不持久，而細(xì)胞免疫往往持續(xù)至少6-12個月時間。mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗都能激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫，而mRNA疫苗的細(xì)胞免疫“非常強(qiáng)”。
張繼國也透露，臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，中國人體質(zhì)上對mRNA疫苗的耐受性與歐美有差異，因而他們的mRNA疫苗一期臨床花費時間相對較長，“國家局對mRNA（疫苗的審評審批）還是比較謹(jǐn)慎，每組都有哨兵的時間，整個戰(zhàn)線都拉得非常長”。
張繼國說，斯微設(shè)置的劑量組從25微克到100微克不等。但在臨床試驗過程中發(fā)現(xiàn)，劑量越大，副作用就越大?！罢?/span>（臨床試驗）還沒有完成，我們就把100微克停掉了?！?他說，由于觀察到的副作用較大，最終的劑量可能在50微克以下。
盡管如此，張繼國認(rèn)為副作用仍然是 “好預(yù)測” 的?！拔矣X得它（mRNA疫苗）的副作用（人體）是就可以承受的，”他以自己接種時的反應(yīng)舉例說明，“當(dāng)時我是有發(fā)燒的，凌晨燒，白天就好了，我覺得倒沒什么特別的?！?/span>
英博也對《知識分子》表示，國外的mRNA疫苗也有包括惡心、嘔吐、疲勞、乏力、頭痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)，但這些反應(yīng)都是 “一次性的，沒有超過兩天的”。
國內(nèi)何時能打上mRNA疫苗？
中國新冠mRNA疫苗啟動時間與國外幾家公司同步甚至更早，但研發(fā)進(jìn)度相對緩慢。目前僅有一家公司的產(chǎn)品進(jìn)入三期臨床。除了領(lǐng)跑的艾博生物和斯微生物，麗凡達(dá)生物，藍(lán)鵲生物等幾家公司也已入局。
艾博生物已在國內(nèi)外分別開展臨床三期試驗。5月30日，艾博生物mRNA疫苗ARCoV的三期臨床在墨西哥啟動，這也是中國第一個進(jìn)入臨床三期的mRNA疫苗，預(yù)計入組6000人 [31]。7月21日，艾博生物的合作方沃森生物，申請注冊了mRNA疫苗在國內(nèi)的三期臨床試驗，預(yù)計入組2000人，試驗將在廣西的三個疾病預(yù)防控制中心展開 [32]。
英博在接受《知識分子》采訪時表示，艾博生物自2020年1月就開始和軍事科學(xué)院下屬的軍事醫(yī)學(xué)研究院合作研制疫苗。疫苗樣品在蘇州制備，通過高鐵送往北京開展臨床前的動物實驗。
據(jù)中國臨床試驗注冊中心公開信息，ARCoV的一期臨床試驗在樹蘭（杭州）醫(yī)院和廣西壯族自治區(qū)永?？h疾病預(yù)防控制中心展開，入組168人，測試了低中高三個劑量疫苗的接種效果。此外，一期b臨床試驗同樣在樹蘭醫(yī)院經(jīng)過倫理審批，入組120人，測試了5-25微克（μg）間5個不同劑量疫苗的接種效果。今年1月由合作伙伴云南沃森生物申請注冊的二期臨床試驗，則測試了5、10、15微克的接種效果。[33-35]
進(jìn)度僅次于艾博生物的是斯微生物。張繼國告訴《知識分子》，斯微生物的mRNA疫苗即將在河南開始二期臨床試驗，并已在老撾拿到了臨床試驗的批件，接下來還計劃在孟加拉國、吉爾吉斯斯坦和斯里蘭卡等國申請臨床批件，“最理想的情況可能是9月底在這些國家拿到批復(fù)?！?/span>
斯微生物的一期臨床試驗相對較晚，今年3月25日才正式啟動。張繼國解釋，這是因為他們的技術(shù)路線不同，有關(guān)部門要求臨床前做更多的動物實驗驗證。據(jù)中國臨床試驗注冊中心登記信息，斯微生物一期臨床試驗與樹蘭（杭州）醫(yī)院合作完成 [36]。
張繼國透露，除了由藥企申請的臨床試驗外，目前國內(nèi)也有一些研究機(jī)構(gòu)用斯微生物提供的mRNA疫苗發(fā)起臨床研究，這類不以上市為目的的臨床試驗經(jīng)研究單位倫理委員會審批通過即可。發(fā)起的機(jī)構(gòu)包括上海東方醫(yī)院和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所等，參與試驗的接種者達(dá)200多人 [37]。
普通民眾什么時候能打上國產(chǎn)mRNA疫苗？張繼國預(yù)計，“年底可能會有大規(guī)模的供應(yīng)?！?/span>
除了國產(chǎn)mRNA疫苗的研發(fā)進(jìn)展，何時引進(jìn)國外已獲批的mRNA疫苗也是公眾關(guān)注的焦點。
目前，mRNA疫苗公司輝瑞/BioNTech和Moderna的疫苗尚未供應(yīng)中國大陸。復(fù)星醫(yī)藥作為輝瑞mRNA疫苗在大中華區(qū)唯一合作方，已將疫苗引進(jìn)香港和臺灣地區(qū)。根據(jù)財新7月15日的報道，復(fù)星醫(yī)藥在股東大會上透露，輝瑞/BioNTech疫苗已通過國家藥監(jiān)局的專家審評，進(jìn)入了行政審批階段 [38]。
國內(nèi)mRNA疫苗產(chǎn)能如何？
無論是自主研發(fā)還是引進(jìn)，mRNA疫苗的產(chǎn)能，是影響其在疫情防控中發(fā)揮多大作用的重要因素。
復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech除了簽訂協(xié)議進(jìn)口疫苗，還成立了合資公司，以推動本地化生產(chǎn)。據(jù)經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)報道，復(fù)星醫(yī)藥在上海的合作廠房當(dāng)前年產(chǎn)能為3.5到4.2億劑，同時正在計劃擴(kuò)充到10億劑 [39-40]。
而斯微生物的張繼國表示，目前從國內(nèi)的原料供應(yīng)來看，即使協(xié)調(diào)所有供應(yīng)商，讓10億人每人都打兩針 “很難”，但可以給重點人群打補(bǔ)充針，“如果明年有幾億針，也能解決很多問題?！?/span>
斯微生物尚未公布產(chǎn)能數(shù)據(jù)。2020年9月，其合作方西藏藥業(yè)曾公告在上海臨港購買房屋土地，進(jìn)行生產(chǎn)線建設(shè) [41]。
艾博生物的合作方沃森生物，在云南建設(shè)的mRNA新冠病毒疫苗生產(chǎn)車間預(yù)計一期產(chǎn)能為1.2億劑/年。此外，艾博生物在蘇州的首個符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的mRNA疫苗生產(chǎn)基地已建成，預(yù)計年產(chǎn)能將達(dá)到4000萬人份單劑。[42-43]
制版編輯 | 盧卡斯
