國產(chǎn)疫苗，對新冠病毒突變株效果如何？| 商周專欄
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5月23日，深圳市政府新聞辦召開新聞發(fā)布會，介紹了深圳鹽田港的4名新冠病毒無癥狀感染者的情況 [1]。經(jīng)過詳細的流行病學調(diào)查和病毒序列的分析，深圳判定此次疫情為一起境外輸入關聯(lián)的新冠肺炎疫情，而且病毒屬在英國出現(xiàn)的B.1.1.7 突變株。
5月18日，長安街知事微信公號發(fā)布消息，五名赴越南考察的中國專家回國后相繼檢出被新冠病毒感染，新冠病毒基因組測序和比對分析顯示，5名感染者的病毒進化分支為B.1.617.2，屬于印度出現(xiàn)的突變株 [2]。
幸運的是，因為相關部門的立即啟動應急預案，對患者進行了有效的隔離，并對相關人員進行了大規(guī)模的核酸檢測，以最快速度控制住疫情、將影響降低到最小。
但從相關新聞的讀者留言里可以看的出來，老百姓非常關心的一個問題是，以上被感染人員此前接種新冠疫苗了嗎？如果接種了，那么他們接種的又是哪款疫苗？
中國新冠疫苗接種已經(jīng)超過了6億劑次，而且港口工作人員和出國人員是重點接種人群，這些人員可能已經(jīng)接種過中國新冠疫苗。加上導致這兩次感染的都是新冠病毒的突變株，一個很重要的問題是，國產(chǎn)疫苗能在多大程度上防止突變株的感染？
我們還是用科學數(shù)據(jù)來說話。
無論是自然感染還是疫苗接種，都能讓人身體里產(chǎn)生針對新冠病毒的免疫反應。一旦這種免疫反應建立，當病毒再度侵入人體的時候，我們的免疫系統(tǒng)就可以快速高效地將病毒消滅，它最重要的武器之一就是中和抗體，即能結合新冠病毒并防止它們進入宿主細胞的抗體。
因此，在實驗室里檢測針對新冠病毒的中和抗體的產(chǎn)生情況，可以作為評估疫苗有效性的一個重要指標。而檢測這些抗體對新冠病毒突變株的中和效力的變化，就可以幫助我們評估一款疫苗防止新冠病毒突變株感染的能力。
今年2月，首次關于國產(chǎn)疫苗對新冠病毒突變株中和實驗研究的結果被提交到預印本平臺上 [3]，隨后于4月13日在The Lancet Microbe 上以通信的形式發(fā)表 [4]。這項研究調(diào)查了國產(chǎn)的智飛疫苗和國藥疫苗對南非突變株的中和效力，主導這項研究的是來自中科院微生物所的高福院士和國藥集團中國生物董事長楊曉明。
說到這里，簡要介紹一下南非突變株，這是到目前為止發(fā)現(xiàn)的免疫逃逸能力最強的新冠病毒變體。體外中和實驗表明，南非突變株讓輝瑞和Moderna的兩款新冠疫苗接種產(chǎn)生的中和抗體的滴度下降90%甚至更多，一部分接種者血清中的中和抗體甚至完全喪失（即檢測不到）（見下圖，[5]）。
在南非的一項小型臨床試驗研究也表明，原本對野生型新冠病毒的保護效力在60%以上的阿斯利康疫苗，對南非突變株所導致的有癥狀感染的保護效力只有10.4%，這也直接導致阿斯利康疫苗在南非被直接叫停 [6]。
因此，研究國產(chǎn)疫苗對南非突變株的影響無疑是有意義的。
中科院微生物所和國藥集團主導的這項研究，使用了接種智飛疫苗和國藥疫苗人的血清各12份，檢測了這些血清對野生型新冠病毒和南非突變株的中和抗體滴度。
如上圖所示，智飛疫苗接種者的血清，對野生型新冠病毒的中和滴度的平均值是106.1，而對南非突變株的中和滴度是66.6。國藥疫苗的效果也差不多，接種者血清對野生型新冠病毒的中和滴度的平均值是110.9，而對南非突變株的中和滴度是70.9。
換句話說，南非突變株只讓智飛疫苗和國藥疫苗接種者血清抗體的中和效力下降了35%左右，而且所有24個接種者血清的中和效力都只是部分下降，沒有完全喪失。和上面提到的南非突變株對兩款mRNA疫苗影響（中和滴度下降90%以上，部分血清中和抗體完全喪失）相比，這無疑是極好的結果。
就像作者在論文里寫的那樣，這一結果說明 “南非突變株沒有逃脫由智飛疫苗和國藥疫苗接種所帶來的免疫力”，無疑是個好消息。
另外，我們也需要注意到以下兩點。
一方面，這項研究里樣本量偏少，每種疫苗接種者的數(shù)量只有12個。另一方面，開展這項研究的中科院微生物所和國藥集團，分別是主導智飛疫苗和國藥疫苗研發(fā)的單位。
如果這一發(fā)現(xiàn)能被第三方實驗室采用更多的樣本去驗證，就更有說服力了。
今年4月6日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了來自中國軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所等單位的一篇論文，這項研究就檢測了兩款國產(chǎn)疫苗，即國藥疫苗（BBIBP-CorV）和科興疫苗（CoronaVac）對D614G突變株、英國突變株（B.1.1.7）和南非突變株（B.1.351）的中和抗體實驗結果 [7]。
在這項實驗里，研究人員收集了接種了國藥疫苗和科興疫苗的人的血清樣本各25份（血清收集時間為接種第二劑疫苗后的2到3周）。作為參照，研究人員還收集了34份新冠病毒感染者（血清收集時間為感染5個月后）的血清。
作者先評估了以上三組血清對野生型新冠病毒的中和抗體情況，如下圖顯示，接種科興疫苗所產(chǎn)生的中和抗體水平和新冠病毒感染者體內(nèi)產(chǎn)生的中和抗體水平類似，而接種國藥疫苗所產(chǎn)生的中和抗體則要低一些。
這么看的話，接種這兩款疫苗所誘導產(chǎn)生的中和抗體的水平并不比自然感染所產(chǎn)生的要高。而且，如果考慮到新冠康復者的血清的采集時間是感染后5個月之后這一點，疫苗接種后的中和抗體水平就顯得相對更低。
值得一提的是，在以上三組人群里，11.5%的新冠康復者（4/34）、24%的國藥疫苗接種者（6/25）、16%的科興疫苗接種者（4/25），他們的血清針對野生型新冠病毒的中和抗體無法被檢測到。
接著，作者進一步評估了兩款國產(chǎn)疫苗接種者的血清對D614G突變株、英國突變株（B.1.1.7）和南非突變株（B.1.351）的中和抗體情況。
先說國藥疫苗（上圖）。接種者的血清對D614G突變株的中和能力顯著增強，為對野生型病毒的1.7倍；對英國突變株的中和能力也有一些增強，為對野生型病毒的1.4倍，但不顯著。但是，它對南非突變株的中和能力明顯下降，為對野生型病毒的0.4倍， 25人中的大部分人的血清完全喪失了對南非突變株的中和能力（上圖右邊）。
再說科興疫苗（上圖）。它和國藥疫苗不同，接種者的血清對D614G突變株的中和能力沒有上升，為對野生型病毒的0.8倍；對英國突變株的中和能力更是有明顯的下降，為對野生型的0.5倍， 而且部分接種者的血清完全喪失了對英國突變株的中和能力；對南非突變株的中和能力則是下降的更明顯，為對野生型的0.3倍， 而且絕大多數(shù)接種者的血清完全喪失了對南非突變株的中和能力。
從這一研究的發(fā)現(xiàn)，我們可以得出兩個初步的結論：
國藥疫苗所誘導的中和抗體對南非突變株的中和效力上有非常顯著的下降。科興疫苗疫苗所誘導的中和抗體對英國突變株和南非突變株的中和效率上都有顯著的下降。
讀到這里大家能看的出來，這項研究的結果和之前國藥集團與中科院微生物所主導的研究發(fā)現(xiàn)相差較大。
值得注意的是，國藥集團的疫苗三期臨床試驗的結果于5月26日在JAMA 雜志上發(fā)表 [10]。在這篇論文里，作者在討論疫苗對突變株的保護作用的時候，只提到了中國軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的那項研究，同意南非突變株有較強的免疫逃逸能力，不知為何對國藥集團自己之前發(fā)表在The Lancet Microbe 的那項研究只字未提。
考慮到《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的第三方研究標本量更大，南非突變株有很強的免疫逃逸能力的結果也和國際上的大多數(shù)研究一致 [5,8,9]，至少可以認為，國藥疫苗和科興疫苗對南非突變株的保護效力不容樂觀。
當然，一種疫苗在真實世界里是否能防止新冠病毒的的感染，不僅取決于中和抗體水平，更是一個綜合多種因素的結果。檢測一款新冠疫苗在多大程度上能防止新冠病毒突變株的感染，更為直接的證據(jù)應該來自疫苗接種的數(shù)據(jù)。
疫苗在真實世界里的有效性，是新冠肺炎研究的熱點。其中的重中之重，就是疫苗對預防新冠病毒突變株感染的能力。
因為疫苗接種大都在去年年底才大規(guī)模開始，這一領域的研究還不多。
我們先看看現(xiàn)實世界里國外疫苗在預防新冠病毒突變株感染的效果。
先說英國出現(xiàn)的B.1.1.7 突變株。輝瑞/BioNTech疫苗和阿斯利康疫苗都顯示了和對野生型新冠病毒類似的保護效率 [11]，這一結果和實驗室中和抗體測試的結果基本一致（因為接種者血清對B.1.1.7 突變株的中和抗體滴度和對野生型新冠病毒的中和抗體滴度差不多 [5,7]）。
再說南非出現(xiàn)的B.1.351突變株。阿斯利康疫苗對南非突變株所導致的有癥狀感染的保護效力只有10.4% [6]，而它對野生型新冠病毒感染的保護效力則在60%以上；Novavax開發(fā)的蛋白疫苗在南非進行的三期臨床試驗（當時主要流行的是南非突變株）的保護效力是50%，而該疫苗針對英國B.1.1.7 突變株的保護效力是86% [12]；強生公司開發(fā)的腺病毒疫苗在南非進行的三期臨床試驗（當時主要流行的是南非突變株）的保護效力是52%，而該疫苗在美國進行的三期臨床試驗的保護效力是74.4%。
所以，現(xiàn)有的疫苗接種研究的結果表明，已經(jīng)檢測的幾種疫苗對南非突變株的保護效率都有明顯大幅度的下降，這一點和實驗室里中和抗體檢測的結果一致 [5,7-9]。
最后說印度出現(xiàn)的B.1.617突變株。實驗室的中和抗體實驗結果表明，B.1.617突變株可以讓印度滅活疫苗CONVAXIN接種者血清中的中和抗體下降50%左右 [13]，這一變化介于英國突變株B.1.1.7和南非突變株B.1.351之間。這一發(fā)現(xiàn)也在另一項研究里得到了確認 [14]。
至于疫苗接種的效果，最近來自英國的研究發(fā)現(xiàn)：輝瑞/BioNtech疫苗對印度B.1.617.2突變株感染的保護效力是87.9%，而它對英國突變株B.1.1.7感染的保護效力是93.4%；阿斯利康疫苗對疫苗對印度B.1.617.2突變株感染的保護效力是59.8%， 而它對英國突變株B.1.1.7感染的保護效力是66.1% [15]。也就是說，印度突變株的免疫逃逸能力強于英國突變株，但弱于南非突變株。
以上就是在現(xiàn)實世界中歐美幾款疫苗對新冠突變株的保護效力情況。
那么中國的疫苗呢？
雖然中國已經(jīng)有六款疫苗獲批使用，但到目前為止只有國藥疫苗和科興疫苗的有效性的數(shù)據(jù)以研究論文的方式發(fā)表了出來。
今年4月，巴西的研究團隊以預印本的形式發(fā)表了科興疫苗在巴西大規(guī)模三期臨床試驗的結果，科興疫苗對新冠病毒有癥狀感染的保護效力為50.4% [16]。5月，國藥疫苗的三期臨床試驗結果在JAMA 上發(fā)表，兩款滅活疫苗對有癥狀感染的保護效力分別是72.8%和78.1% [10]。
需要說明的是，國藥疫苗和科興疫苗在做三期臨床試驗的時候，目前流行的帶有免疫逃逸能力的突變株還沒有出現(xiàn)或成為當?shù)氐闹髁鳌Ｋ?，它們對新冠突變株的保護效力還需要進一步研究。
為了檢測科興疫苗對巴西突變株P.1的保護效力，最近一項來自巴西的研究在瑪瑙斯市醫(yī)護人員里調(diào)查了科興疫苗接種的有效性。這項研究進行的時候，P.1突變株在當?shù)卣加?5%左右的比例，所以該研究能夠大致說明科興疫苗對巴西突變株感染的保護情況 [17]。
結果顯示，接種第一劑科興疫苗14天后，對新冠病毒有癥狀感染的保護效力時49.6%，對所有感染（有癥狀和無癥狀）的保護效力是35.1% [17]。
考慮到巴西突變株有著較強的免疫逃逸能力（僅次于南非突變株），第一劑接種14天后對有癥狀感染的保護效力就達到快50%， 這一尚未經(jīng)過同行評議的結果看上去很不錯。
不過，該研究至少存在幾個明顯的不足。
第一，巴西瑪瑙斯去年是新冠病毒感染的重災區(qū)，血清學調(diào)查表明至少有三分之二的人之前曾經(jīng)感染過新冠病毒。但這項研究并沒有考慮這一點，并沒有把之前感染過和沒有感染過新冠病毒的人分開來進行統(tǒng)計分析。
第二，正因為大部分人之前已經(jīng)感染過新冠病毒，當?shù)谝粍┛婆d疫苗接種后就能夠誘導產(chǎn)生較強的針對新冠病毒的免疫反應，這也可能幫助提高了保護效力。
第三，沒有把P.1突變株和非P.1突變株分開統(tǒng)計，所以很難精確估算對突變株感染的保護效力。
第四，因為科興疫苗是接種兩次，兩劑接種后的保護效力才是更為關鍵的數(shù)據(jù)，這項研究還沒有給出接種兩次的結果。
基于以上，我們可以做個小結，科興疫苗對巴西突變有一定的保護率，但具體保護力的高低需要進一步的研究。
再回到文中開頭提到的兩個聚集性感染的案例上來。導致深圳鹽田港口感染事件的是英國突變株B.1.1.7，因為不知道具體有多少工作人員接觸到了這個病毒，所以很難對四個工作人員被感染這一事件做出分析和評論。
但到越南的五個中國專家被感染這一事件值得令人關注，他們感染的是印度的突變株，有著一定的免疫逃逸能力。假設他們出國前都完成了疫苗的接種，那么五個人都出現(xiàn)感染并且出現(xiàn)癥狀就是一件令人擔心的事情，因為它意味著這款疫苗對印度突變株的保護效率可能很低。
期待相關部門能夠?qū)Υ耸陆o予足夠的重視。
從實驗室中和抗體測試和現(xiàn)實疫苗接種效果兩個方面來看，我們可以對現(xiàn)有疫苗對不同新冠病毒突變株感染的保護效力做出以下兩點總結：
對于原本保護效力較高的疫苗（比如輝瑞/BioNTech和Moderna 的mRNA疫苗）來說，他們受到突變株的影響會相對要小的多。而對于原本保護效力較低的疫苗來說，突變株所帶來的影響則會很大。
到目前為止，中國批準使用的幾款國產(chǎn)疫苗的保護效力介于50%到80%之間，與保護效力最高的兩款mRNA疫苗還有一定距離，所以一個合理的推測是，這些疫苗面對免疫逃逸能力較強的突變株的時候，保護效力可能會降到50%以下，甚至更低。而在防止新冠突變株感染所導致的重癥和死亡方面，這些疫苗依然會有作用，但效力也同樣會有所降低。當然，這些推測也還有待于進一步的研究驗證。
需要說明的是，以上推測不僅是對于現(xiàn)有的中國疫苗，還包括國際上保護效力同樣不高的幾款新冠疫苗。
當然，上面說的只是目前投入使用的國產(chǎn)疫苗。更多的國產(chǎn)疫苗還在路上，期待即將到來的國產(chǎn)疫苗會更上一個臺階，對付不斷突變的新冠病毒。
在新冠疫苗的研發(fā)上，中國在最初的一、二期臨床試驗階段取得了世界領先的地位，雖然在接下來的三期臨床試驗和真實世界的接種上沒有幾個歐美國家表現(xiàn)那么突出，但還在繼續(xù)努力，而且眾志成城。
在這條和新冠病毒做斗爭的跑道上，參賽者的目標不是金牌，而是安全有效的疫苗。一款疫苗是否安全有效，時間將會給出答案
制版編輯 | 盧卡斯
