《自然》雜志發(fā)布基因調控里程碑式成果 | 前沿
? GTEx項目發(fā)布里程碑式成果，圖片來自NIH
撰文 | 應可鈞、王承志
責編 | 葉水送
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上周四，Nature以及Nature Genetics聯合發(fā)表了6篇文章，公布Genotype-Tissue Expression （GTEx）項目重大成果，該計劃由美國NIH于2010年啟動，旨在理解健康人群不同組織中基因調控機制，以及與疾病相關突變等方面的分子機制。
該項目所得的全部數據，都可在GTEx Portal 網站查詢。早在人類基因組計劃（HGP）完成后，科學家對人類已知的2萬多個基因如何調控生命仍很迷惑，繪制清晰的遺傳與表觀遺傳圖譜，將有助于人們對生命的基本機制及疾病發(fā)生規(guī)律等方面的認識。
罕見遺傳變異對不同組織基因表達的影響
罕見遺傳變異在人類群體中大量存在，并且被認為是影響個體間疾病風險差異的因素。盡管過去的研究已成功地揭示了常見遺傳變異對疾病易感性的影響，但并未涉及罕見遺傳變異在其中發(fā)揮的作用。
為了進一步揭示罕見遺傳變異在人體中產生的生物學效應，近期的一項研究探究了罕見遺傳變異對不同組織中基因表達量的影響。
? 基因在不同組織中表達量的不同，圖片來自Nature
研究者選取了人類群體中部分表達極高或極低的基因作為主要研究對象，并將它們稱為“基因表達離群者”。通過結合全基因組分析和多組織的RNA測序數據，研究者鑒定了涵蓋449個個體，44種不同人體組織中表達異常的“離群者”基因。
數據顯示，58%的表達過低基因和28%的表達過高基因附近，都存在著保守的罕見變異位點，而僅有8%的“非離群者”基因附近存在罕見變異位點。這一結果說明，罕見突變與基因表達水平在個體與組織間的巨大差異相關。
基因在組織間表達的遺傳學效應
研究人類基因組及其在個體間的差異，對鑒定人類遺傳性狀和疾病有著至關重要的作用，基因型-組織表達 (GTEx) 計劃旨在了解人體和個體組織中基因表達水平的差異。
? GTEx v6p 計劃中所包含的44種組織和細胞系，圖片來自Nature
研究者使用了表達定量性狀遺傳位點（eQTL）作圖法發(fā)現，大多數基因的表達水平受局部的遺傳變異影響。其中順式-表達定量性狀遺傳位點（cis-eQTLs）在人類基因組中廣泛存在，并影響了大部分人類基因的表達；而反式-表達定量性狀遺傳位點（trans-eQTLs）僅在18種組織中被鑒定出來，這說明相比于順式-表達定量性狀遺傳位點，它們有更強的組織特異性。
研究者進一步鑒定了93個基因和112個基因座之間的染色體間遺傳效應。在確定遺傳效應的基礎上，研究者還描述了組織特異性基因表達的模式，比較了局部和遠端效應對基因表達的影響，并評估了遺傳效應的功能特性。
RNA編輯的調控機制
? GTEx計劃執(zhí)行流程圖
腺嘌呤核苷轉為次黃嘌呤核苷（A-to-I）RNA編輯，是一種重要的遺傳信息修飾機制，它將RNA分子中的腺苷（A）脫氨基轉變?yōu)榧≤?span style="color: rgb(136, 136, 136);">（I），而肌苷在翻譯過程中被識別為鳥苷（G），可導致遺傳信息發(fā)生A→G突變。RNA 編輯在增加抗體多樣性、mRNA剪接等方面發(fā)揮著重要作用。因此深入理解RNA 編輯功能，將會揭示許多生物過程的分子基礎和疾病的致病機理。雖然該現象很早就被發(fā)現，但是不同組織中的位點以及具體分子機制，還不甚明確。
在題為“Dynamic landscape and regulation of RNA editing in mammals”的研究中，研究人員通過對GTEx項目中8851個人體樣本（包含從552名個體中53個代表性身體部位）和哺乳動物（包括靈長類和小鼠）的研究，系統(tǒng)地描繪了哺乳動物RNA編輯的全景圖。
這項研究發(fā)現ADAR1主要負責重復序列區(qū)的編輯，而ADAR2主要負責非重復序列區(qū)域的編輯，另外還有一種沒有酶活性ADAR3蛋白能夠以抑制作用調節(jié)RNA編輯的活性。研究人員還發(fā)現物種比組織更能決定RNA編輯的水平，這提示了順式調控起主要作用。此外，在這項研究中，研究人員還發(fā)現了一種新的調控因子AIMP2，它能在肌肉組織中促進ADAR蛋白的降解，可降低RNA編輯的水平。這些結果大大加深了科學家對RNA編輯現象的理解。
X染色體失活
X染色體失活是指雌性哺乳類細胞中兩條X染色體的其中之一失去活性的現象。失活的X染色體會被包裝成異染色質，進而因表達受抑制而沉默。
? X染色體失活的機制，圖片來自Nature
X染色體失活使得雌性個體能夠和雄性個體在X染色體上的基因表達量相當，這稱為劑量補償效應（dosage compensateion effect）。但是，被沉默的X染色體上依然有一些基因能夠“逃避”這種沉默，而這種逃避現象在不同個體和不同基因上都存在不同，其中是否存在一定規(guī)律目前還未能研究清楚。
在題為“Landscape of X chromosome inactivation across human tissues”的研究中，研究人員通過對GTEx項目中449名個體的29種組織和940個單細胞轉錄組、共5500個轉錄組樣本系統(tǒng)分析，發(fā)現了X染色質失活的細節(jié)。
研究人員發(fā)現了683個基因在各種人體組織中表達一致，但也有不同組織、個體和細胞水平的異質性，大約23%的X染色體基因有“逃逸”沉默的現象，其中有7個基因不能被沉默。
研究人員推測這些現象可能參與塑造表型多樣性，該研究是迄今為止人類最大規(guī)模的X染色體失活研究，為進一步揭開該現象的機制，提供了寶貴的資源。
