李太生在武漢同濟醫(yī)院中法新城園區(qū)病房通道。圖片由受訪者提供，下同。“患者前一天看上去還好好的，甚至在好轉，第二天卻突然去世了?！?/span>自新冠疫情發(fā)生以來，類似病情急轉直下的案例經常見諸報端，新冠病毒感染者瞬息萬變的病情讓許多臨床經驗豐富的醫(yī)生都倍感挑戰(zhàn)。北京協(xié)和醫(yī)院感染內科主任李太生也是其中之一。對于這一全新的疾病，曾參加SARS診治工作的他從疫情之初便在琢磨影響新冠病毒病死率的幾個重要問題：新冠病毒感染者病情加重背后的機制是什么？醫(yī)生應當通過什么指標預判患者轉為重癥甚至危重的風險？怎樣的早期干預可以降低新冠患者的死亡率？2月7日晚，作為協(xié)和醫(yī)院第二批援鄂國家醫(yī)療隊的隊長，李太生來到了武漢同濟醫(yī)院中法新城院區(qū)，與184名協(xié)和醫(yī)護人員一起在此救治 “重中之重” 的新冠患者。在一個多月的時間中，他每天查房，有時親自采樣，詳細記錄下所有病人的指標數據與臨床表現，逐漸認識到新冠病毒對人體的傷害遠復雜于此前交手的 SARS，并初步對以上幾個問題作出了回答。2020年3月20日，李太生與北京協(xié)和感染內科曹緯副主任等同事以“Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection—— a review of immune changes inpatients with viral pneumonia”為題，在《 Emerging Microbes & Infections 》雜志發(fā)文，首次探討了新冠病毒的潛在發(fā)病機制。他們根據淋巴細胞計數、凝血指標與炎癥指標將病程劃分為病毒血癥、肺炎和康復/重癥三個階段，其中發(fā)病后7-14天的肺炎階段的發(fā)展對患者預后有著重要意義，并建議對有高風險因素的病人盡早使用免疫球蛋白（IVIG）聯合低分子肝素治療 [1]。3月19日，李太生在武漢接受了《知識分子》的連線采訪，對論文中重點內容作了詳細解讀，并向仍奮戰(zhàn)在世界各地一線的臨床醫(yī)生給出了自己的建議。
2003年 “非典” 疫情期間，時年40歲、剛剛憑借 “艾滋病人免疫改變及免疫功能重建” 研究獲得中華醫(yī)學科技進步二等獎的李太生猜測SARS病毒可能會影響機體免疫功能，并最早收集大量患者血液數據證實了SARS患者急性期CD4免疫細胞普遍顯著下降。正是利用這樣的科學依據，他和同事提出了早期便給予小劑量激素的療法，使得在北京協(xié)和就診的患者免于遭受股骨頭壞死的后遺癥 [2]。此次新冠疫情，李太生延續(xù)了當年 “關口前移” 的策略。參考此前SARS與MERS疫情經驗以及來自前線同行的檢測數據，他預判重癥新冠感染者身上可能會出現 “炎癥風暴” 現象—— 免疫系統(tǒng)在病原菌誘發(fā)下，持續(xù)大量產生炎癥細胞因子，激活免疫細胞并引導其前往感染處，被激活的免疫細胞又會繼續(xù)產生更多細胞素，形成正反饋循環(huán)，而當同一部位聚集過多免疫細胞時便會引起組織充血、發(fā)熱，進而引起高死亡率的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。為盡早遏制這一反應的發(fā)生，同時也避免后期大量使用激素可能造成的免疫系統(tǒng)功能下降與后遺癥，李太生提出應當在病人病情加重的早期即給予足量的免疫球蛋白（0.3-0.5g/kg.d）。與此同時，在新冠病毒感染者淋巴細胞計數明顯下降，阻礙抗體生成的情況下，注射免疫球蛋白還可以加強患者免疫力，結合覆蓋所有可能病原體的抗菌治療，降低合并細菌、真菌感染的風險。經過討論后，他的這一想法被納入1月25日發(fā)布的《北京協(xié)和醫(yī)院關于“新型冠狀病毒感染的肺炎” 診療建議方案（V2.0）》，并在1月30日于座談會上匯報給李克強總理。來到武漢前線后，李太生告訴《知識分子》，他的預判被證明是正確的?！霸诒本r候，我們收治的十幾名病人還沒有很明顯的炎癥細胞因子升高，因此最初提炎癥風暴還只是想給大家提個醒?！?然而，他很快發(fā)現武漢同濟醫(yī)院中法新城院區(qū)收治患者的關鍵炎癥指標（C反應蛋白、白介素-6）升高之嚴重甚至超出之前的想象，確切證明了 “炎癥風暴” 的存在。發(fā)生在重癥病人身上的合并感染同樣來得十分兇險。李太生介紹，除了沒有早期及時給予IVIG、抗凝治療、插管太晚等多種原因，北京協(xié)和醫(yī)療隊所在病區(qū)還有一些重癥患者是在發(fā)病2-3周后，最終死于氣管插管等開創(chuàng)過程中造成的細菌感染，尤其是在前期治療曾大量使用激素進一步降低患者免疫力的情況下。就在采訪當天上午，他們還剛接收了一名已經上了呼吸機、心衰的新冠病人?？戳薈T片子后，幾位感染科醫(yī)生立刻發(fā)現該患者的肺部損傷實際是由嚴重的細菌感染造成的，且已經出現空洞。因此，李太生特別提醒，“臨床醫(yī)生的經驗、基本功非常重要，預判合并菌種感染，提前把抗生素恰當地用上，就能救活很多病人?！?/span>
與此同時，他也再次強調應用免疫球蛋白的窗口期，即一定是在患者發(fā)病7天左右，剛開始發(fā)展至肺炎期的時候（淋巴細胞計數持續(xù)下降，炎癥因子廣泛升高），如果等到第三周病人已經插管上機、合并各種細菌真菌感染，那么就很難起到效果。因此，李太生認為，盡管有些評論稱免疫球蛋白價格較為昂貴， “比起后期使用各種高級抗生素、甚至上ECMO還是合適的”。他告訴《知識分子》，武漢市其他幾家醫(yī)院的同行們依據其建議對一些指標剛開始加重的患者給予免疫球蛋白后，他們的病情都沒有再繼續(xù)惡化，其中最早的三個病例用藥前后的病情進展已于3月21日發(fā)表在了《 Open Forum Infectious Diseases 》上 [3]。2月14日，國家衛(wèi)建委辦公廳發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第二版）》首次推薦使用免疫球蛋白進行治療，這令他感到欣慰的同時也些許遺憾，因為相關表述 “沒能強調關鍵的 ‘早期、足量’，而是相對保守地寫上 ‘危重患者可酌情應用’。”說回我們開篇的問題，炎癥風暴和其引起的急性呼吸窘迫綜合征，到底是不是如一些專家所言是導致新冠患者迅速惡化并死亡的罪魁禍首呢？談到這一理論，李太生表示，他贊成重癥患者中的確出現了炎癥細胞因子廣泛升高的現象，但對其引發(fā)ARDS造成許多患者死亡仍然不完全認可，因為這與其臨床觀察不盡相同，也不能排除有些病人的炎癥風暴可能是后續(xù)細菌感染而非新冠病毒所致，“而且如果危重期按炎癥風暴治療，施加大量的激素去抑制免疫系統(tǒng)，反而可能幫了病毒?！辈贿^，他又補充道，“這是一個科學性問題，還需要更多證據，也許我是錯的。”感染新冠病毒是否會造成患者免疫系統(tǒng)的長期缺陷呢？李太生表示，從歷史經驗來看，2003年非典疫情后，他對病人做了兩年多的系統(tǒng)觀察，發(fā)現輕癥、中癥的病人一般而言1-2個月后，CD4免疫細胞就能恢復到正常水平，重癥也是3-6個月便恢復。但對新冠而言，李太生認為現在去討論后遺癥還太早，據他觀察，新冠輕癥感染者和重癥感染者的細胞亞型改變是不一樣的，輕癥患者可以完全恢復，而重癥患者如何恢復、是否會恢復還尚不明確。
李太生在查房中與同事討論患者病情。
新冠病毒會攻擊血管內皮細胞，導致凝血指標發(fā)生顯著變化，使血液處于高凝狀態(tài)，乃至發(fā)展為全身組織遍布血栓的彌散性血管內凝血（DIC）——這是李太生認為此次北京協(xié)和團隊在武漢最重要的發(fā)現之一，而它來源于查房時出現的 “黑腳丫子”。“醫(yī)生的戰(zhàn)場就在病人床旁。有些疾病的數據和癥狀，不到現場根本就不會了解，所以我必須親眼去看病人。能夠到現場，就是來武漢最大的價值?！?來到同濟醫(yī)院中法新城院區(qū)后，李太生開始發(fā)現一些病情還不是很嚴重，沒有上呼吸機的病人出現了腳部發(fā)黑發(fā)紫的癥狀。他對此十分好奇，因為這種癥狀一般只出現在已經休克甚至瀕臨死亡的病人身上，而眼前的這些病人 “血壓還是好的，尿量也不少”。于是，李太生一邊和同事們拍下接收的每一名病人的腳部照片，一邊迅速查看了他們的D-二聚體（D-dimer）、血小板計數、纖維蛋白原等凝血相關指標，隨即發(fā)現這些尚不危重的病人血液已經處于高凝狀態(tài)，并判斷如果不及時干預，后期很可能會惡化為彌散性血管內凝血，而它可同時導致多器官損傷、凝血因子消耗后全身性出血傾向的表現，具有極高致死率。擔心自己畢竟不是血液科大夫，判斷可能有偏差，李太生又拉住了同在武漢支援的北京協(xié)和血液科主治大夫張炎，請他拿著這些圖像與數據咨詢北京協(xié)和血液科前主任趙永強，以確認這些表現是否與彌散性血管內凝血相關。在得到對方肯定的答復后，李太生和同事制定了出現高凝時（D-dimer高于正常高值四倍）給予低分子肝素100U Kg/q12h，更重時給予低分子肝素+凍干血漿，療程3-5天的抗凝治療方案?！半m然這篇文章是我主寫的，但沒有血液科教授的幫助，我也是不可能完成的，要非常感謝他們?！碧崞疬@位同為中山醫(yī)學院校友的師兄的幫助，李太生感激地說道。他清楚地記得那一天是2月17日，“從第二天開始使用這一方案后，治療的感覺就明顯不一樣了，整個團隊也有了更足的信心”，免疫球蛋白與低分子肝素的聯合用藥顯著改善了病區(qū)內重癥患者的預后。遺憾的是，那些腳已經出現變黑的病人，當時全身各器官內都已遍布了血栓，后來大部分都沒能搶救回來。因此，李太生強調，盡早在窗口期開始給藥對抗凝治療同樣至關重要。給醫(yī)生的建議：新冠感染不止是肺炎
談到這些天治療重癥患者最大的體會，李太生多次表示，“不能只把新冠感染當成一個肺炎來治療，而要將其看待為 ‘新冠感染綜合征’！” 來武漢以前，李太生在北京協(xié)和接觸的主要是輕癥患者。在武漢，他每天面臨的則更多是重癥患者。對比輕重癥患者的臨床表現，李太生發(fā)現，淋巴細胞計數、炎癥細胞因子、凝血指標的加速變化往往預示著患者病情的加重，且早于呼吸系統(tǒng)癥狀出現變化，這些應作為判斷患者病程重要的標準之一。 “如果醫(yī)生僅依據呼吸系統(tǒng)變化進行對癥治療，而忽視上述指標的變化，那么便很可能出現患者癥狀‘突然’加重的現象，再給予相應治療也都為時已晚?！?李太生說。
[1] Lin, L., Lu,L., Cao, W., & Li, T. (2020). Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection——a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerging Microbes & Infections, (just-accepted), 1-14.
[2] 健康報. (2005). 留法歸來向艾滋病SARS挑戰(zhàn)的中國人. http://www.ebiotrade.com/newsf/2005-12/2005126100352.htm
[3] Cao, W., Liu,X., Bai, T., Fan, H., Hong, K., Song, H., ... & Li, T. (2020, March).High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for deteriorating patients with Coronavirus Disease 2019. In Open Forum Infectious Diseases.
[4] 辛迪. (2020). 何先弟：新冠肺炎突轉重癥，炎癥風暴或是重要原因. 醫(yī)師報. https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6235608
