女性口服避孕藥究竟安不安全?
編者按：
在上一篇科普文章《暖男福音：安全無副作用的男性避孕藥即將到來？》中，我們在公眾號向讀者介紹了日本科學(xué)家開發(fā)男性避孕藥物的最新文獻，短短數(shù)天在《知識分子》“頭條號”被點擊超過9萬次。
同時，我們收到了很多讀者的評論和郵件，不少讀者對女性口服避孕藥安全性問題十分關(guān)注。女性口服避孕藥是否安全？口服避孕藥會給我們的身體帶來哪些影響呢？我們應(yīng)如何看待這些“副作用”和意想不到的“好處”？
文 | 陳蘇仁（中國科學(xué)院動物研究所 助理研究員）
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緊急避孕藥被濫用引人擔憂
口服避孕藥約50多年前進入公眾生活，目前在美國約超過80%的性活躍期（15—44歲）女性使用聯(lián)合口服避孕藥，全球范圍內(nèi)更有數(shù)億女性口服避孕藥。聯(lián)合口服避孕藥多為合成的雌激素（estrogen）和孕酮（progesterone），通過抑制腦下垂體釋放卵泡刺激素（FSH）和促黃體激素（LH）抑制排卵從而達到避孕目的。
市場上銷售的避孕藥讓人眼花繚亂，價格從十幾元到上百元不等。女性口服避孕藥基本上都是短效避孕藥，連續(xù)服用21天，中間不間斷，停藥7天后開始服用下一周期。長效避孕藥（如悅可婷-左炔諾孕酮炔雌醚片）一個月只需服用一次，雖然方便，但對激素釋放控制不穩(wěn)定，副作用較大，市面上已很少見。
還有一種大眾可能更為熟知，就是緊急避孕藥（如左炔諾孕酮片、米非司酮片)。由于國內(nèi)媒體的宣傳，緊急避孕藥被濫用，這一點一直被學(xué)術(shù)界所批判，其實緊急避孕藥只是一種“非常手段”，是事后補救措施，對身體損害很大，萬萬不可當作日常避孕之用。目前中國緊急避孕藥使用、銷售遠遠超過世界其他國家，這亟需關(guān)注和改變。
眾說紛紜“好處”、“副作用”
關(guān)于女性避孕藥的安全性問題，我們翻譯了美國《科學(xué)引文索引》（SCI）2015年度一些關(guān)于女性口服避孕藥的“好處”與“潛在副作用”的文獻摘要，希望給廣大讀者提供科學(xué)的參考：
1.韓國三育大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，由于口服避孕藥的女性體內(nèi)雌二醇水平較低，口服避孕藥很可能影響韌帶的組織性能，增加膝關(guān)節(jié)的運動損傷。
[PMID: 17004848; 26346968]
2．上海交通大學(xué)的調(diào)研指出，口服避孕藥可增加異位妊娠發(fā)生幾率。
[PMID: 26296545]
3.芬蘭圖爾庫大學(xué)和巴西圣保羅大學(xué)的調(diào)研結(jié)果顯示，骨量缺乏和骨質(zhì)疏松或許也和口服避孕藥有關(guān)。
[PMID: 18692613; 25990414]
4.美國帕克大學(xué)通過研究10562例靜脈血栓栓塞女性患者，發(fā)現(xiàn)口服避孕藥可提高患靜脈血栓風(fēng)險。
[PMID: 26013557]
5.丹麥哥本哈根大學(xué)的科研人員發(fā)表病例報告稱，兩名有既往精神病史的女性在口服避孕藥后發(fā)生抑郁癥狀。
[PMID: 25988030]
6.美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的科研人員發(fā)現(xiàn)，特定類群青春期女性在口服避孕藥后易患靜脈血栓栓塞，原因是雌激素受體（ER-α）多態(tài)性導(dǎo)致的雌激素作用和血栓形成傾向基因的突變。
[PMID: 26014094]
7.英國牛津大學(xué)科研人員追蹤517例肛門癌女性患者，發(fā)現(xiàn)口服避孕藥也位列導(dǎo)致肛門癌的危險因素。
[PMID: 25867258]
8.美國明尼蘇達大學(xué)的科研人員通過研究口服避孕藥女性（29名）血液后發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥可能在血管疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化）發(fā)病過程中發(fā)揮潛在作用。
[PMID: 25861161]
9.美國南佛羅里達州大學(xué)科研人員在《美國科學(xué)院院刊》發(fā)表文章揭示，長效孕激素避孕藥通過血管平滑肌細胞的增殖和遷移，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血管形成異常。
[PMID: 25847994]
10.卵子超排可獲得足夠數(shù)量的卵子，是體外受精（IVF）技術(shù)的重要組成部分。德國石荷州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團隊對1343名女性志愿者的研究提示，超排卵前口服避孕藥調(diào)整經(jīng)期可顯著降低妊娠率。需要指出的是，目前學(xué)術(shù)界關(guān)于超排卵前口服避孕藥究竟對IVF成功與否有無影響仍存在爭論。
[PMID: 19153090; 20537631; 25447926]
11.有效預(yù)防攜帶人類免疫缺陷病毒（HIV病毒）的女性意外懷孕能夠大大降低母嬰傳播的幾率。有研究指出，激素避孕有可能影響抗病毒藥治療效果，加速HIV疾病進程。俄羅斯圣彼得堡的研究發(fā)現(xiàn)，激素避孕并未發(fā)現(xiàn)與抗病毒藥治療效果或HIV疾病進程存在相關(guān)性。
[PMID: 26197261]
12.最新研究發(fā)現(xiàn)，使用激素避孕會對使用任務(wù)態(tài)功能磁共振腦影（task-based fMRI）檢測血氧水平依賴腦功能性成像產(chǎn)生影響；而對靜息態(tài)功能磁共振腦影（resting-state fMRI）成像無明顯作用。
[PMID: 26253822; 23175677]
13.美國阿拉巴馬大學(xué)的科研人員發(fā)現(xiàn)，醋酸甲羥孕酮、復(fù)方陰道避孕環(huán)可改變女性生殖道環(huán)境，顯著降低宮頸陰道液中漿細胞樣樹突狀細胞產(chǎn)生干擾素α、腫瘤壞死因子α、趨化因子10、單核細胞趨化蛋白-1、粒細胞集落刺激因子的能力。
[PMID: 25763784]
14.口服避孕藥可改變年輕女性的言語清晰度?! 。
[PMID: 25726069]
15．口服避孕藥與非激素避孕方式相比并不會使體重增加，但可略微改變體脂百分比。醋酸甲羥孕酮注射卻可致體重增加 。
[PMID: 26172631]
16．美國俄勒岡大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥女性（53例）比正常動情周期女性（74例）血壓偏高，肌肉交感神經(jīng)活動、心排血量、外周阻力則無顯著差別。
[PMID: 26101348]
17.希臘雅典大學(xué)的科研人員發(fā)現(xiàn)，40–50%的子宮內(nèi)膜異位癥病人術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)。術(shù)后連續(xù)性口服避孕藥可減輕痛經(jīng)、骨盆疼痛，降低子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)和子宮內(nèi)膜瘤發(fā)病幾率。然而，意大利羅馬大學(xué)和巴西圣保羅大學(xué)科研人員指出，術(shù)后連續(xù)性口服避孕藥與子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的直接關(guān)聯(lián)需要進一步確定，避孕藥中哪一種激素發(fā)揮作用有待研究。
[PMID: 25644508]
18.英國牛津癌癥流行病學(xué)會提供的“大數(shù)據(jù)”（23257例卵巢癌和87303例健康女性）表明，口服避孕藥可長期保護女性罹患卵巢癌，據(jù)估算口服避孕藥可能已防止20萬卵巢癌發(fā)生和10萬人因卵巢癌死亡。
子宮內(nèi)膜癌的流行病學(xué)研究協(xié)作組織建立并分析了27276例子宮內(nèi)膜癌女性和115743例健康女性構(gòu)成的數(shù)據(jù)庫，預(yù)計口服避孕藥預(yù)防了約40萬例子宮內(nèi)膜癌。
據(jù)澳大利亞昆士蘭大學(xué)學(xué)者統(tǒng)計，2010年澳大利亞有105例乳癌（占比0.7%）和52例宮頸癌（占比6.4%）歸因于與口服避孕藥相關(guān)；另一方面，過往口服避孕藥史據(jù)估算降低了1032例子宮內(nèi)膜癌（占比31%）和308例卵巢癌（占比19%）發(fā)病率。
[PMID: 18294997; 26254030; 6437729]
必須指出以下幾點：
（1）我們期望女性不要對口服避孕藥產(chǎn)生恐懼感，而是建議女性咨詢醫(yī)生，合理認知口服避孕藥的“好處”與“副作用”。
（2）目前科學(xué)研究不斷發(fā)現(xiàn)的口服避孕藥的潛在“副作用”仍需基于大樣本的確定。獲取足夠的臨床樣本是保證統(tǒng)計準確、有說服力、排除個體差異的前提，但這對于國內(nèi)外絕大多數(shù)醫(yī)院和科研院所來說所存在巨大的困難。不同國家、不同科研機構(gòu)開展合作是解決這一困難的有效途徑。
（3）長時間、持續(xù)追蹤口服避孕藥女性志愿者，排除干擾因素（是否按科研人員設(shè)定完成實驗，其他因素是否對檢測指標存在影響）都需要考驗科研人員的智慧。
目前，中國初啟“出生隊列研究”，選定極大規(guī)模人群作為樣本，調(diào)查父母、跟蹤胎兒（從懷孕到出生直到成年、老年），定期收集發(fā)育、成長、健康等相關(guān)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，開展長期的前瞻性研究，以發(fā)現(xiàn)影響疾病和健康的多種因素。出生隊列研究具有重要的學(xué)術(shù)價值和現(xiàn)實意義，借助這項研究，科研人員有助于揭示口服避孕藥是否對女性本身、胎兒產(chǎn)生影響。大規(guī)模的連貫性追蹤將帶來極具說服力的科研證據(jù)。
正視口服避孕藥的副作用
本文就讀者提出的幾類典型留言發(fā)表一些看法，僅供大家交流。
1.副作用被夸大宣傳？美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準藥物時，副作用列表通常是“長篇大論”，而國內(nèi)藥品雖這幾年開始關(guān)注并擴展副作用列表篇幅，但是“不良反應(yīng)：尚不明確”的寫法還是存在。這體現(xiàn)了國外對藥品使用者知情權(quán)、選擇權(quán)的重視，目的是給用藥者提供更多的參考，提醒其用藥需謹慎，服藥前要詢問醫(yī)生，服藥中需定期檢查。就此來看，副作用列表并不是對副作用的夸大宣傳，而是秉承以人為本、科學(xué)性之大原則。當然，副作用列表中的項目也并不是“千真萬確”的，很多基于動物實驗、小樣本臨床試驗等得來。目前，學(xué)術(shù)界一直在研究女性口服避孕藥的“副作用”與意想不到的“好處”，本文只是摘譯了2015年十幾篇相關(guān)SCI論文，這也說明了避孕藥的副作用尚不明確，亟需大樣本、持續(xù)性跟蹤研究。
2.是藥三分毒：是藥就有幾分的偏性。而這個偏性對癥，就不是毒，不對癥就是毒。中國人有一種傳統(tǒng)的說法，叫做“是藥三分毒”。一些人生病后撐著不吃藥時常用這句話，這是違背科學(xué)和不負責任的做法；另一些人認為藥物的副作用都是聳人聽聞、缺乏科學(xué)依據(jù)的，停藥后副作用都會消失，無需擔心，這句話也成為他們隨意吃藥的“擋箭牌”。要想使“是藥三分毒”這句古語在現(xiàn)代社會仍具有指導(dǎo)意義，我們便要真正懂得這句話的含義：這句話只是描述了一個顯而易見的道理，而現(xiàn)代制藥所明確的毒副作用是有明確的量值的，只是這個量值是需要不斷的科學(xué)研究來逐步確定的。
3.避孕藥可防病、治?。罕茉兴幍闹饕饔茫覒?yīng)全部作用都只是“避孕”。的確，避孕藥被發(fā)現(xiàn)有一些意外的“好處”，如使得月經(jīng)周期變得規(guī)律、痛經(jīng)情況減輕、出血量減少、皮膚更加有光澤、降低子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌風(fēng)險等。從某種意義上講，這些“好處”難道不也是副作用嗎？基于觀察到避孕藥帶來的諸多好處，研究其中何種成分發(fā)揮效用才是科學(xué)之態(tài)度。為了防病、治病而使用避孕藥，這是舍本求末的做法，更是不科學(xué)的、危險的行為。
對于女性口服避孕藥，筆者認為要充分了解并正視其副作用（包括好處）。一味認為女性口服避孕藥完全安全，抑或過分強調(diào)其副作用，做出聳人聽聞之言論的做法都是不可取的。鑒于女性口服避孕藥成分為雌、孕激素，長期服用有可能干擾整個內(nèi)分泌系統(tǒng)，日常使用中經(jīng)常會出現(xiàn)漏服狀況影響避孕效果，需在使用過程中注意合理、嚴格地用藥并咨詢專業(yè)醫(yī)生。
萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生肖振宇對本文亦有貢獻。
（責任編輯 彭雯）
