精確醫(yī)學(xué)：個(gè)體化醫(yī)學(xué)的新高度 | 吳家睿專欄
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編者按：
循證醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，它通過(guò)大規(guī)模的人群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，減少了偏倚，對(duì)于治療性研究的正確性有很大的把握，但與此同時(shí)，這種醫(yī)學(xué)將個(gè)體的特異性排除在外，對(duì)單一個(gè)體研究來(lái)說(shuō)存在諸多缺陷。由此，基于時(shí)間尺度上的N=1的臨床研究模式出現(xiàn)了，它能反映出個(gè)體的差異性。因此，精確醫(yī)學(xué)通過(guò)N=1的研究模式和個(gè)體為中心的數(shù)據(jù)庫(kù)的“雙輪驅(qū)動(dòng)”，將個(gè)體化醫(yī)學(xué)提升到了一個(gè)新的高度。
撰文 | 吳家睿（中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員）
責(zé)編 | 葉水送
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在當(dāng)前的醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，廣泛存在著診斷和治療方面的模糊性。在“邁向精確醫(yī)學(xué)”這份報(bào)告中，作者就指出，許多由不同的分子機(jī)理導(dǎo)致的疾病亞型依然被視為同一種疾??；反之，定為不同類型的疾病卻往往擁有相同的致病機(jī)理[1]。至于治療的非精確性就更為明顯，例如，他汀類藥物（Statins）是經(jīng)典的降血脂藥物，廣泛應(yīng)用于高脂血癥的治療，但統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，在每50個(gè)服用該藥的人群中，平均下來(lái)只有1個(gè)人得到較好的療效。據(jù)2015年Nature的一篇報(bào)道，美國(guó)藥物銷售收入前十名的藥物有效率，好藥就是4個(gè)人中1個(gè)有效，差的則是25個(gè)人中1個(gè)有效[2]。
循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐中模糊性的來(lái)源，從患者角度說(shuō)，源于廣泛存在的個(gè)體差異。從醫(yī)生角度說(shuō)，則很大程度是因?yàn)槠渑R床決策不是依靠個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，而通常依賴于循證醫(yī)學(xué)（Evidence-based medicine, EBM）。作為遵循臨床研究證據(jù)來(lái)進(jìn)行醫(yī)學(xué)實(shí)踐的循證醫(yī)學(xué)，其核心是“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”（Randomized controlled trial, RCT），大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)取代了以前分散個(gè)別的觀察性研究和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的出現(xiàn)是臨床醫(yī)學(xué)研究新紀(jì)元的里程碑，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的主要來(lái)源[3]。
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本要素是大規(guī)模的人群樣本。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)通常要招募成百上千個(gè)體參加，有的甚至上萬(wàn)。人們認(rèn)為，樣本越大，其研究帶來(lái)的隨機(jī)誤差越小。這類臨床試驗(yàn)的另一個(gè)要素是對(duì)受試個(gè)體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的隨機(jī)分配，隨機(jī)分組的運(yùn)用，控制了混雜因素，減少了偏倚，對(duì)于治療性研究的正確開(kāi)展有不可估量的作用[3]。由此可以看出，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的關(guān)鍵是要排除個(gè)體差異。在此基礎(chǔ)上，這類研究的最終結(jié)果取決于統(tǒng)計(jì)分析：如果實(shí)驗(yàn)組的結(jié)果與對(duì)照組的結(jié)果之間有統(tǒng)計(jì)顯著性差異，那么就可認(rèn)為實(shí)驗(yàn)組的結(jié)果是有臨床價(jià)值的。
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的廣泛運(yùn)用，促使臨床醫(yī)學(xué)從依靠主觀的個(gè)人臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)進(jìn)入到基于客觀的臨床研究證據(jù)的循證醫(yī)學(xué)。當(dāng)前的臨床醫(yī)生往往是依據(jù)“臨床診療指南”進(jìn)行規(guī)范化診療。據(jù)估計(jì)，現(xiàn)有的臨床指南已有數(shù)萬(wàn)種。這些指南的一個(gè)共同點(diǎn)是，根據(jù)評(píng)估過(guò)的臨床證據(jù)提出相應(yīng)的診治意見(jiàn)。由于臨床證據(jù)基本來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)性結(jié)果，所以臨床指南給出的診治意見(jiàn)實(shí)際上也只是統(tǒng)計(jì)性的，即為患者確定一個(gè)最有可能取得療效的方案。也就是說(shuō)，對(duì)每個(gè)患者而言，基于循證醫(yī)學(xué)的臨床指南給出的診治方案只是一種概率有效性；這種概率可能小，也可能大，但不可能達(dá)到1。因此，循證醫(yī)學(xué)最主要的優(yōu)點(diǎn)是，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)排除個(gè)體差異，建立起基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的規(guī)范性診療。但是，對(duì)于具體的個(gè)體而言，只要療效的概率小于1就不是最理想的，即使有效率高達(dá)80%，也意味著有可能遇到20%的無(wú)效性。循證醫(yī)學(xué)的“統(tǒng)計(jì)”優(yōu)點(diǎn)對(duì)單一個(gè)體來(lái)說(shuō)卻成了缺點(diǎn)——不夠精確！
針對(duì)因臨床研究大樣本的統(tǒng)計(jì)性結(jié)果引起循證醫(yī)學(xué)的非精確性問(wèn)題，精確醫(yī)學(xué)提出了采用單一個(gè)體進(jìn)行研究的“N-of-1”（即N=1）解決方案。換句話說(shuō)，精確醫(yī)學(xué)采用了一種不同的臨床研究模式，即關(guān)注單個(gè)患者對(duì)治療方法的響應(yīng)，而不是進(jìn)行平均化[3]?！癗=1”的臨床研究模式早在1980年代就已經(jīng)提出來(lái)了，近幾年則得到了更多的關(guān)注。例如，有研究者采用“N=1”策略，進(jìn)行了神經(jīng)性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎和注意力缺失多動(dòng)癥（Attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）等三種疾病的臨床研究，認(rèn)為這種策略有助于優(yōu)化治療。最近又有文章專門(mén)介紹如何采用“N=1”策略進(jìn)行腫瘤臨床研究[4]。
這種“N=1”臨床研究模式的慣常做法是，對(duì)單一患者重復(fù)地給予兩種不同的藥物，其中一種是試驗(yàn)用藥，另一種則是對(duì)照藥物；給藥順序在每次重復(fù)過(guò)程中將進(jìn)行隨機(jī)地變換[4]。我們知道，不論是生物學(xué)基礎(chǔ)研究還是臨床研究，其基本研究方法就是比較法，主要是將不同樣本如實(shí)驗(yàn)樣本與對(duì)照樣本進(jìn)行比較，從中找到不同點(diǎn)或共同點(diǎn)。在“N=1”的臨床研究中，盡管實(shí)驗(yàn)對(duì)象只是單一個(gè)體，但依然離不開(kāi)比較研究；只不過(guò)是采用在不同時(shí)間點(diǎn)的同一樣本進(jìn)行自我對(duì)照的比較研究?？梢赃@樣認(rèn)為，采用人群大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是一種基于“空間”的比較研究，而采用單一個(gè)體的“N=1”臨床研究則是一種基于 “時(shí)間”的比較研究。
“N=1”不僅僅是臨床研究模式的一種變化，更重要的是反映了人們對(duì)個(gè)體差異及其相關(guān)研究策略的認(rèn)識(shí)的深化，每個(gè)個(gè)體在遺傳和環(huán)境方面都是獨(dú)一無(wú)二的，在不同時(shí)間段需要用他們自己作為對(duì)照（N=1）來(lái)分析個(gè)體從健康到疾病的轉(zhuǎn)變 [5]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，在腫瘤等復(fù)雜疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，不僅廣泛存在著個(gè)體間異質(zhì)性（Inter-heterogeneity）和個(gè)體內(nèi)組織細(xì)胞的異質(zhì)性（Intra-heterogeneity），而且還廣泛存在著個(gè)體在細(xì)胞和分子等各種層次的動(dòng)態(tài)變化。例如，研究者對(duì)一種成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的“人源化”小鼠模型以及臨床樣本的研究發(fā)現(xiàn)，治療后復(fù)發(fā)腫瘤的基因組與原發(fā)腫瘤的有很大差異，所以在原發(fā)腫瘤基因組中識(shí)別出的很多治療靶點(diǎn)在復(fù)發(fā)腫瘤中不再存在[6]。顯然，時(shí)間尺度的引入不僅解決了單一個(gè)體如何進(jìn)行對(duì)照研究的問(wèn)題，而且能夠?qū)崟r(shí)地準(zhǔn)確把握個(gè)體的狀態(tài)和變化情況。
精確醫(yī)學(xué)所倡導(dǎo)的“N=1”研究模式不是簡(jiǎn)單地采集個(gè)體局部或個(gè)別的分子信息，而是要在不同時(shí)間點(diǎn)上盡可能完整地獲取個(gè)體有關(guān)信息，并用系統(tǒng)生物學(xué)的策略進(jìn)行整合。這方面的代表性工作是斯坦福大學(xué)科學(xué)家Mike Snyder的“整合的個(gè)體多組學(xué)譜” （Integrative personal omics profile，iPOP）：他連續(xù)14個(gè)月在不同時(shí)間點(diǎn)采集自己的表型數(shù)據(jù)和血液樣本，然后整合成一個(gè)反映他自己在這段時(shí)間內(nèi)身體內(nèi)部動(dòng)態(tài)變化的“多組學(xué)”數(shù)據(jù)，包括個(gè)體表型數(shù)據(jù)，基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組以及代謝組等各種生物學(xué)數(shù)據(jù)[7]。2014年年初，美國(guó)著名系統(tǒng)生物學(xué)家Leroy Hood發(fā)起了一項(xiàng)類似的研究計(jì)劃：“The Hundred Person Wellness Project”，要按照Snyder的研究模式獲取100個(gè)正常人在9個(gè)月內(nèi)身體動(dòng)態(tài)變化的個(gè)體多組學(xué)譜。當(dāng)然，美國(guó)2015年推出的“精確醫(yī)學(xué)先導(dǎo)專項(xiàng)”（PMI），也主要是個(gè)體的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合研究，只是將研究的人數(shù)擴(kuò)大到100萬(wàn)，將研究的時(shí)間延長(zhǎng)至10年或更長(zhǎng)時(shí)間。
?患有白血病的艾米莉，通過(guò)CAR-T的個(gè)性化治療，完全治愈。圖片來(lái)自scoop.it
精確醫(yī)學(xué)要開(kāi)展的個(gè)體多組學(xué)數(shù)據(jù)整合研究及其相應(yīng)的數(shù)據(jù)管理與現(xiàn)有的生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)管理模式有著根本的不同?，F(xiàn)有的生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)是按照單一類型的生物學(xué)數(shù)據(jù)或者一種疾病變量進(jìn)行管理。例如，GenBank主要存儲(chǔ)DNA序列數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)庫(kù)按照其特定的數(shù)據(jù)類型匯集了來(lái)自成千上萬(wàn)個(gè)體的同類型數(shù)據(jù)；而來(lái)自同一個(gè)人的不同種類數(shù)據(jù)則會(huì)被分配到相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)中。在精確醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)者看來(lái)，這樣的生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)不利于個(gè)體的“疾病知識(shí)網(wǎng)絡(luò)”的構(gòu)建。如果在個(gè)體健康和疾病調(diào)查的一開(kāi)始，就把其相關(guān)的分子組學(xué)數(shù)據(jù)、個(gè)體涉及環(huán)境和健康史等方面的數(shù)據(jù)從個(gè)體中分離出來(lái)，個(gè)體不可或缺的信息就會(huì)丟失[1]。
在“邁向精確醫(yī)學(xué)”的報(bào)告中，作者提出了建設(shè)面向精確醫(yī)學(xué)的新型數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)想，即以“個(gè)體為中心” （Individual-centric）的數(shù)據(jù)管理模式：應(yīng)該收集所有關(guān)于個(gè)體的測(cè)量數(shù)據(jù)，從而能夠從分子層面一直到社會(huì)層面觀察對(duì)個(gè)體的病理生理學(xué)狀態(tài)的影響[1]。顯然，只有建立了這種以“個(gè)體為中心”的數(shù)據(jù)庫(kù)，才能支撐和保障精確醫(yī)學(xué)提出的系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，即對(duì)每一個(gè)體的各個(gè)信息層數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，從而為個(gè)體構(gòu)建出一個(gè)從分子到表型等不同類型數(shù)據(jù)有著高度連接的疾病知識(shí)網(wǎng)絡(luò)。
“N=1”的研究方案和“個(gè)體為中心”數(shù)據(jù)庫(kù)二者相輔相成，形成了以個(gè)體化為目標(biāo)的精確醫(yī)學(xué)的“雙輪驅(qū)動(dòng)”?！癗=1”使研究者注重單一個(gè)體在時(shí)間過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化，而不是簡(jiǎn)單地去與他人進(jìn)行比較研究；“個(gè)體為中心”數(shù)據(jù)庫(kù)則把從單一個(gè)體獲取的所有信息完整地集中在一起，而不是像當(dāng)前數(shù)據(jù)管理模式那樣把個(gè)體的信息拆得七零八落。精確醫(yī)學(xué)將通過(guò)這種“雙輪驅(qū)動(dòng)”的研究模式把“個(gè)體化生物醫(yī)學(xué)”提升到一個(gè)嶄新的高度。
文章轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)《吾家睿見(jiàn)》，略有修改。點(diǎn)擊查看精確醫(yī)學(xué)系列第二篇《精確醫(yī)學(xué)：不僅是簡(jiǎn)單的基因組測(cè)序》。
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