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日本京都大學(xué)金久實(shí)（Minoru Kanehisa）教授| 圖源：kanehisa.jp/

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  導(dǎo)  讀

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生物信息要解決的問題是生物數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、管理和挖掘。這種曠日持久的系統(tǒng)性推動(dòng)與支撐，與通常意義上星光燦爛的概念和技術(shù)進(jìn)展相比，似乎更容易被人們忽略低估。

生物信息確實(shí)在各個(gè)方向上有力地推動(dòng)了生物學(xué)研究和應(yīng)用的發(fā)展。其尷尬之處在于，作為實(shí)用工具缺乏深度，而概念和技術(shù)突破又非常依賴實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)質(zhì)量。就諾獎(jiǎng)而言，生物信息最大的痛點(diǎn)是自身很難閉環(huán)，很難達(dá)到普遍接受的高度。

撰文｜張小牛

責(zé)編｜陳曉雪

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2018年，日本京都大學(xué)金久實(shí)教授被美國(guó)咨詢公司科睿維安列為可能獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的人選之一，提名理由是 “對(duì)生物信息學(xué)的杰出貢獻(xiàn)，特別是開發(fā)了京都基因和基因組大百科全書”。京都基因和基因組大百科全書英文全稱是 “Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes”，簡(jiǎn)稱KEGG。即使從事專業(yè)生物信息工作的人也未必知道金久實(shí)教授，但略微接觸過生物信息的人都會(huì)知道KEGG。

基因之間通過相互作用實(shí)現(xiàn)生物功能，發(fā)揮特定生物功能的基因集合被稱之為通路，例如代謝通路、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等等。KEGG正是通過不斷整理收錄通路數(shù)據(jù)集，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了一系列生物信息工具，長(zhǎng)期為日常生物學(xué)研究提供基因功能信息支撐。這是一項(xiàng)龐大繁復(fù)的系統(tǒng)性工作，顯然對(duì)現(xiàn)代生物學(xué)研究貢獻(xiàn)卓著。

但是這種曠日持久的系統(tǒng)性推動(dòng)與支撐，與通常意義上星光燦爛的概念和技術(shù)進(jìn)展相比，似乎更容易被人們忽略低估。這可能是金久實(shí)教授至今沒有獲得諾貝爾獎(jiǎng)的原因之一。這也反映了傳統(tǒng)生物信息學(xué)的窘狀，作為實(shí)用工具而言缺乏深度，而概念和技術(shù)突破又非常依賴實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)質(zhì)量。

金久實(shí)教授1976年畢業(yè)于東京大學(xué)物理系，后在霍普金斯醫(yī)學(xué)院從事博士后研究，1981年成為阿拉莫斯國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的研究科學(xué)家。在此期間，他參與了生物數(shù)據(jù)庫GenBank的開發(fā)工作。這個(gè)經(jīng)歷顯然對(duì)他此后開發(fā)KEGG專業(yè)數(shù)據(jù)庫有很大幫助。時(shí)至今日，GenBank已經(jīng)是全世界最重要的一級(jí)基因數(shù)據(jù)庫之一，絕大多數(shù)人類研究產(chǎn)生的生物序列相關(guān)信息都能在這個(gè)數(shù)據(jù)庫中找到。

1985年，他回到京都大學(xué)擔(dān)任副教授，并于1987年晉升為正教授。1995年，他開始了人生中最重要的項(xiàng)目，KEGG數(shù)據(jù)庫建設(shè)。KEGG數(shù)據(jù)庫收錄了大量通路信息，通路以基因互作（指非等位基因之間通過相互作用影響同一性狀表現(xiàn)的現(xiàn)象）的形式呈現(xiàn)。隨著研究技術(shù)的發(fā)展，通路信息數(shù)據(jù)不斷積累更新。KEGG數(shù)據(jù)庫最典型的應(yīng)用是通路映射，通過對(duì)目標(biāo)基因的富集分析，預(yù)測(cè)目標(biāo)基因可能的生物學(xué)功能。

金久實(shí) | 圖源kyoto-u.ac.jp/

他在1999年成為日本生物信息學(xué)會(huì)第一任主席，2013年成為國(guó)際計(jì)算生物學(xué)會(huì)榮譽(yù)資深會(huì)員?？梢哉f，金久實(shí)教授為日本生物信息學(xué)乃至國(guó)際生物信息學(xué)的發(fā)展做出了許多堅(jiān)實(shí)的推動(dòng)工作。

KEGG的核心價(jià)值

KEGG數(shù)據(jù)庫于1999年首次見刊，目標(biāo)是把各物種的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在通路層面上組織起來，開發(fā)生物信息工具注釋和比較通路。KEGG中的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)單元是基因，基因具有不同功能身份，通過與其他基因或者小分子互作實(shí)現(xiàn)特定功能，特定功能相關(guān)的基因和小分子在數(shù)據(jù)庫中被組織為通路。

Kegg數(shù)據(jù)庫的Logo 圖源：Kegg官網(wǎng)（https://www.genome.jp/kegg/）

最開始，KEGG數(shù)據(jù)庫只有若干完成測(cè)序的物種，上百個(gè)來源于生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的手繪通路。經(jīng)過多年發(fā)展，目前KEGG2版本由四個(gè)部分組成：系統(tǒng)信息、基因組信息、化學(xué)信息和健康信息。

系統(tǒng)信息是在通路的基礎(chǔ)上進(jìn)一步構(gòu)建了結(jié)構(gòu)化的功能模塊，從而可以將不同通路組織在一個(gè)統(tǒng)一的架構(gòu)下進(jìn)行分析?；蚪M信息包括了基因組序列信息、基因注釋和直系同源基因映射。化學(xué)信息主要是各類代謝物、糖蛋白、生物化學(xué)反應(yīng)信息和酶。健康信息包括了疾病相關(guān)的突變和網(wǎng)絡(luò)信息、人類疾病信息和藥物相關(guān)信息。

可以說，KEGG是傳統(tǒng)關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫的技術(shù)形式在基因功能注釋方向上的極致發(fā)展，通過對(duì)基因的功能注釋，在各個(gè)方向上有力地推動(dòng)了生物學(xué)研究和應(yīng)用的發(fā)展。

KEGG的歷史定位

人類基因組草圖2001年發(fā)布，這意味著KEGG的設(shè)計(jì)早于大規(guī)模基因組數(shù)據(jù)的產(chǎn)生。實(shí)際上KEGG早期核心通路信息也是基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)人工繪制。在數(shù)據(jù)量相對(duì)少的年代，流程式的數(shù)據(jù)組織方式能夠非常好地反應(yīng)基因功能。然而，隨著測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，生物序列信息爆炸式增長(zhǎng)，對(duì)基因功能的解讀就不僅僅停留在通路層面，例如近年來生物學(xué)研究從基因?yàn)榛竟δ軉挝?，逐步拓展到單?xì)胞為基本功能單位。

本質(zhì)上，自然選擇在各個(gè)層面發(fā)揮作用，基因、細(xì)胞、器官、個(gè)體、群體、物種乃至生態(tài)系統(tǒng)。基因類型和基因調(diào)控的組合形成細(xì)胞，細(xì)胞類型和細(xì)胞分布的組合形成器官，以此類推。

KEGG通過記錄基因之間或者基因和代謝物之間的相互關(guān)系來提供靜態(tài)功能信息。然而，更為復(fù)雜的生命現(xiàn)象，例如細(xì)胞類型是由不同通路組合而成，這超越了KEGG現(xiàn)有數(shù)據(jù)架構(gòu)的能力。

KEGG是生物信息早期數(shù)據(jù)庫形態(tài)，是生物信息學(xué)發(fā)展的重要里程碑，今后也將是生物信息學(xué)重要的基礎(chǔ)工具，但是KEGG對(duì)于復(fù)雜生命現(xiàn)象探索的支撐呈現(xiàn)很明顯的天花板效應(yīng)。

生物信息的諾獎(jiǎng)會(huì)從哪里來？

生物信息領(lǐng)域有一些很奇怪的現(xiàn)象。一方面，到處招不到做生物信息的人，而做生物信息研究的人又常常被主流認(rèn)為提不出科學(xué)問題。另一方面，誰都可以宣稱自己是做生物信息的，而生物信息具體包括哪些方向又眾說紛紜。

本質(zhì)上，生物信息是一個(gè)工學(xué)學(xué)科，而不是理學(xué)學(xué)科。生物信息要解決的問題是生物數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、管理和挖掘。生物信息并不需要解決生物學(xué)問題，因?yàn)樯飳W(xué)問題也可以通過實(shí)驗(yàn)技術(shù)進(jìn)步而繞開生物信息。那么，生物信息的重點(diǎn)應(yīng)當(dāng)是圍繞特定生物數(shù)據(jù)開展的一系列研究和開發(fā)工作。

重大而有影響力的工作應(yīng)當(dāng)針對(duì)有長(zhǎng)遠(yuǎn)存續(xù)價(jià)值的目標(biāo)。例如，基于某種特定測(cè)序技術(shù)開發(fā)的數(shù)據(jù)分析方法會(huì)因?yàn)闇y(cè)序技術(shù)的發(fā)展而失去價(jià)值，但是針對(duì)基因功能的數(shù)據(jù)分析，例如KEGG，并不會(huì)因?yàn)闀r(shí)間的推移而失去價(jià)值。

金久實(shí)教授目前尚未獲得諾貝爾獎(jiǎng)?wù)J可，很可能只是因?yàn)橥纷鳛楣δ艿谋碚髀燥@平實(shí)，同時(shí)KEGG本身的架構(gòu)也限制了其對(duì)更復(fù)雜生命現(xiàn)象的解析。現(xiàn)代生物信息學(xué)面對(duì)的兩大數(shù)據(jù)類型分別是生物序列和生物圖像，方法學(xué)上基于大數(shù)據(jù)的機(jī)器學(xué)習(xí)工具也越來越強(qiáng)大。那么，下一波生物信息學(xué)的高點(diǎn)基本也就明確了。概念上具有長(zhǎng)期存續(xù)價(jià)值，同時(shí)能夠完整解決一些重要問題的數(shù)據(jù)對(duì)象，無疑是細(xì)胞類型。

細(xì)胞類型與基因類型比較，同時(shí)增加了空間復(fù)雜性和時(shí)間復(fù)雜性，那么數(shù)據(jù)對(duì)象顯然也就具備了多模態(tài)的性質(zhì)。具體而言，整合生物學(xué)大數(shù)據(jù)在細(xì)胞層面解決問題，例如在理解生物腦結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上推動(dòng)人工智能發(fā)展，有機(jī)會(huì)做出諾獎(jiǎng)級(jí)別的工作。