“雙重突變” 的新冠病毒，對印度疫情惡化影響幾何？| 商周專欄
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撰文 | 商 周
責(zé)編 | 王雨丹
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最近，印度暴發(fā)了第二波新冠疫情，單日新增確診病例創(chuàng)下了超40萬的世界記錄。
這次印度新冠疫情大暴發(fā)，一個值得關(guān)注的現(xiàn)象是在S蛋白上同時帶有L452R和E484Q 突變的B.1.617新冠病毒支系的流行 [1]。這兩個位點都被證明和新冠病毒的免疫逃逸有關(guān), 能夠部分避開人通過感染或接種疫苗所建立起的對新冠病毒的免疫反應(yīng) [2,3]。
印度過去一年里各新冠病毒突變體的分布情況（圖源：參考鏈接1）
根據(jù)來自印度的新冠病毒樣本的測序結(jié)果來看（上圖），B.1.617 支系在過去的兩個月迅速成為了當(dāng)?shù)刂饕餍械男鹿诓《局?[1]。不僅如此，存在 “雙重突變” 的B.1.167 已經(jīng)部分流散到了世界各地。這一新冠病毒支系究竟是怎么回事？疫情持續(xù)惡化的印度，又會不會進一步成為新冠病毒繼續(xù)突變的溫床？
要回答這些問題，得先了解病毒突變是如何發(fā)生的，免疫逃逸突變又是什么？
基因突變，新冠病毒的利器
作為一種簡單的生命，病毒不能自己獨立生存，它們需要寄生在宿主細胞里才能完成自身的繁衍。為了更好地在宿主細胞里生存下去，病毒進化出了各種各樣的策略，其中之一就是抗原性漂移（Antigenic drift），也就是通過積累基因突變的方式產(chǎn)生抗原層面的變化，最終逃避宿主免疫系統(tǒng)的 “圍剿”，然后在原本有了免疫力的宿主體內(nèi)里繼續(xù)生存、繁衍。
根據(jù)基因存在的形式，病毒可以分為兩大類：DNA病毒和RNA病毒。在病毒復(fù)制的過程中，基因密碼偶爾會出現(xiàn)錯誤，DNA病毒能夠利用宿主細胞的修復(fù)系統(tǒng)對錯誤進行糾正，但RNA病毒卻不能。因為這種差異，RNA病毒基因突變的速度要遠遠高于DNA病毒（通常是幾百甚至幾千倍）[4]。
復(fù)制出現(xiàn)錯誤不能修復(fù)，這對生命來說本來不是好事，因為不利于維持生命自身的穩(wěn)定。但RNA病毒充分利用了這一點，把高突變率當(dāng)成了自己進化的利器。新冠病毒就是RNA病毒，它也可能利用基因突變來讓自己產(chǎn)生抗原漂移，從而讓自己更好地在宿主間傳播。
那么，一個突變從產(chǎn)生到流行，這一過程是如何發(fā)生的呢？
前面提到，在病毒復(fù)制過程中，基因密碼偶爾會出現(xiàn)錯誤，事實上這種復(fù)制錯誤是隨機的，所以基因突變可以發(fā)生在整個病毒的基因組上：既可能發(fā)生在無關(guān)緊要的地方，不會導(dǎo)致蛋白水平上的變化；也可能發(fā)生在致命之處，讓病毒本身失活，不再適合生存；還可能發(fā)生在某些關(guān)鍵的部位，導(dǎo)致病毒的適應(yīng)能力提高。
這些突變首先只是在極少數(shù)病毒個體上發(fā)生，那么這些拷貝數(shù)極少的突變是否會保留下來、甚至被放大和流傳，從而達到 “星星之火，可以燎原” 的效果呢？
這就取決于自然選擇的力量，這股力量把更適合生存的突變挑選了出來。好比一堆沙子里出現(xiàn)了一小塊金屬，用一塊磁鐵就能把它選出來。
病毒突變和選擇簡單示意圖 （繪圖：商周）
如上圖所示，突變的病毒會面臨兩種選擇。一方面，不利于病毒生存的突變（比如導(dǎo)致病毒死亡的、導(dǎo)致病毒無法感染宿主細胞的突變）將會被淘汰，這就是負選擇。另一方面，能夠幫助病毒更好生存的突變不僅能夠保留下來，而且會慢慢成為主流，這就是正選擇。而那些無關(guān)痛癢的中性突變，則一般不會受到上面兩種選擇的影響。
現(xiàn)在回到新冠病毒身上來，基因突變主要會影響病毒的三個方面：傳染性、致病性（導(dǎo)致疾病的嚴重程度）、免疫逃逸能力（對宿主已經(jīng)建立的特異免疫反應(yīng)的躲避能力）。
從理論上來說，能夠增加病毒傳染性的突變是適應(yīng)性突變，會在疫情中擴散和流傳，這一點在疫情初期，人群對病毒都沒有免疫力的時候尤其適用；而導(dǎo)致致病性增強的突變反而對病毒的擴散不利，因為病情嚴重的人會被隔離，或者死亡；而增強免疫逃逸能力的突變也會在疫情中流傳，尤其是在疫情后期，人群中已經(jīng)有不少人對病毒有一定免疫力的情況下。
以上就是新冠病毒突變的基本原理，現(xiàn)在我們回到B.1.167突變上來，它的影響究竟有多大，會導(dǎo)致全球疫情再度失控嗎？
B.1.167突變，免疫逃逸能力幾何？
為了更好地討論B.1.167突變的影響，我們把它和其他的新冠病毒突變支系做一個比較。
新冠病毒在全球流行了一年多的時間后，已經(jīng)產(chǎn)生了多個能幫助它在人群中蔓延的突變支系，其中幾個還展開了廣泛的研究：
1
2020年2月，意大利出現(xiàn)了S蛋白上帶有D614G突變的新冠病毒，這一突變被認為明顯增高了病毒的傳染性。這個帶D614G突變的B.1大支系，從意大利擴散到了全世界，成為了全球正在流行的眾多新冠病毒支系的源頭 [5,6,9]。
2
2020年6月，美國出現(xiàn)了在S蛋白上攜帶有L452R突變的B.1.427和B.1.429支系，它們不僅有著稍微增強的傳染性和致病性，還有著較強的免疫逃逸能力 [2,6]。
3
2020年10月，英國出現(xiàn)B.1.1.7突變支系，它在S蛋白上攜帶有N501Y，P681H，69-70del等多個突變，這些突變讓B.1.1.7 支系有更強的傳染性和致病性，還有輕微的免疫逃逸能力 [6,7,9]。
4
2020年10月，南非出現(xiàn)B.1.135突變支系，它在S蛋白上攜帶有N501Y, K417N, E484K等突變，有著較強的免疫逃逸能力，同時傳染性和致病性也有所增強 [3,6,8,9]。
5
2020年12月，巴西出現(xiàn)了在S蛋白上攜帶有N501Y, E484K和K417T突變的P.1支系 ，它不僅有著增強了的傳染性和致病性，也有著部分免疫逃逸的能力 [3,9]。
那么，印度出現(xiàn)的B.1.167突變支系呢?
最近，一個來自印度的團隊對B.1.167的免疫逃逸能力進行了研究 ，結(jié)果以預(yù)印本的形式先發(fā)表了出來 [6]。
B.1.167突變的免疫逃逸能力的評估（圖源：參考鏈接10）。A: COVAXIN疫苗接種者的血清對野生型新冠病毒（帶有D614G突變，用來研發(fā)疫苗的支系）、B.1.167、B.1.1.7 的中和情況。B: 新冠自然感染患者的血清以及COVAXIN疫苗接種者血清對B.1.167支系的中和情況。
如上圖所示， 相對于野生型的新冠病毒對照，B.1.16支系只有輕微的免疫逃逸能力（讓中和抗體的效率下降2倍左右）。而且，新冠病毒感染康復(fù)者和新冠疫苗接種者（印度開發(fā)的滅活疫苗COVAXIN）的血清都能夠中和B.1.167 [10]。
這一發(fā)現(xiàn)如果得到確認，那么B.1.167突變支系的免疫逃逸能力并不算強，因為南非的B.1.135突變支系能讓中和抗體的效率下降近10倍。
常見的突變新冠病毒支系所帶來的效應(yīng)（作圖：商周，信息來源：參考鏈接2,3,5-10）。紅色代表增強，圓圈大小代表增加的強度 （相對帶有D614G的B.1支系）。
現(xiàn)在我們可以把幾個常見的新冠病毒突變支系放在一起比較一下。在免疫逃逸能力上，最強的是南非發(fā)現(xiàn)的B.1.135支系，其次是巴西發(fā)現(xiàn)的P.1支系和美國發(fā)現(xiàn)的B.1.429/B.1.427支系，再次才是印度發(fā)現(xiàn)的B.1.167支系，以及最弱的是出現(xiàn)在英國的B.1.1.7支系。
所以，單從免疫逃逸方面來看，B.1.167的危害相對來說并不大。當(dāng)然，這不是說我們不需要重視B.1.167的防疫，它之所以能夠在短時期內(nèi)席卷印度，除了因為其有著部分免疫逃逸能力外，另外一個可能的原因是它的傳染性較強。當(dāng)然，這一猜測有待研究確認，它的致病性也需要研究。
所以，我們需要加強對這個新冠突變支系的防護，但沒有必要恐慌。
印度是新冠病毒免疫逃逸突變的溫床嗎？
隨著疫情的發(fā)展，被新冠病毒感染的人群比例越來越高，再加上疫苗接種的普及，對新冠病毒有免疫力的人會越來越多。所以，具有免疫逃逸能力的突變將會是左右未來新冠疫情的重要危險因素，也是疫情控制的一個關(guān)鍵，因為新冠病毒一旦擁有了（較強的）免疫逃逸能力，人類對它建立起來的免疫力（通過感染或接種疫苗）就可能部分甚至全部失效。
這一點，從這些新冠病毒突變出現(xiàn)的時間順序上也能體現(xiàn)出來：在疫情前期，出現(xiàn)和流行的是偏向增強傳染性的突變（比如D614G, N501Y）。
而隨著疫情的發(fā)展，一些新冠病毒感染人數(shù)較多的地區(qū)（比如巴西、美國、印度、南非）則出現(xiàn)了具有免疫逃逸能力的突變（比如E484K和E484Q）。
隨著印度疫情的失控，不少人在擔(dān)心，這個醫(yī)療衛(wèi)生資源有限的人口大國，會成為新冠病毒免疫逃逸突變的溫床嗎？
要回答這個問題，我們需要了解一下免疫逃逸突變的溫床是什么。
就像上面提到的的那樣，病毒突變的產(chǎn)生是隨機的，且以一定的速度進行。
和其他任何突變一樣，帶有免疫逃逸能力的突變產(chǎn)生的多少取決于兩個因素：
一是時間，時間越長越可能產(chǎn)生。這個時間包括兩個層面：第一是病毒在宿主個體里停留的時間，久病不愈的感染者體內(nèi)出現(xiàn)突變的概率會比正常感染者要高得多；第二是病毒在人群中流行的時間，越長越容易發(fā)生突變。
二是病毒數(shù)量，越多越容易產(chǎn)生突變。這個數(shù)量也包括兩個層面：第一是病毒在宿主個體里的數(shù)量，第二是被感染宿主的數(shù)量。
突變以后的新冠病毒是否會流行，則取決于另外一個重要的因素：自然選擇。就像上面比喻的那樣，一堆沙子里出現(xiàn)了一小塊金屬，需要磁鐵把它選出來。對于具有免疫逃逸能力的突變來說，它的選擇力量就是免疫壓力，具體而言就是人體對新冠病毒的特異免疫力。
那么，如何理解免疫壓力的選擇力量？
免疫逃逸突變發(fā)生與免疫壓力的關(guān)系 （圖源：參考鏈接11）
就像上圖里顯示的那樣，免疫逃逸突變的產(chǎn)生和流傳，和宿主的免疫壓力相關(guān)。這個免疫壓力來自兩個層面：個體和群體，個體層面的免疫壓力幫助突變在宿主個體內(nèi)里增殖，群體層面的免疫壓力則幫助病毒在宿主間傳播。
當(dāng)免疫壓力不存在的時候，比如疫情開始階段，所有人都沒有對新冠病毒的特異免疫力，病毒能夠大量增殖并隨機產(chǎn)生免疫逃逸突變。但這樣的免疫逃逸突變發(fā)生了，因為缺乏免疫壓力這一自然選擇因素，也難以擴大和流行。
當(dāng)免疫壓力太大，比如針對新冠病毒的特異免疫力很強的時候，病毒會被迅速消滅，這種情況下也難以產(chǎn)生免疫逃逸突變。
而當(dāng)免疫壓力處于中間位置時，即處于不完全免疫狀態(tài)，病毒能夠部分增殖，從而隨機產(chǎn)生免疫逃逸的突變。而并不強的免疫壓力又可以作為一種選擇力量讓這種突變擴散開來。所以，從理論上來說，這種不完全免疫的狀態(tài)就是免疫逃逸突變的自然選擇力量，在免疫逃逸突變發(fā)生和流行的過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。
不完全免疫狀態(tài)（針對病毒的免疫力弱）下的免疫壓力能夠催生免疫逃逸突變，不只是停留在理論層面，在實踐層面也得到了證明。
比如，最近在Science 上發(fā)表的一項體外研究顯示，在細胞培養(yǎng)實驗里如果只加入一種針對新冠病毒S蛋白的抗體，那么S蛋白就容易產(chǎn)生逃避這種抗體的突變；而如果在細胞培養(yǎng)實驗里同時加入兩種不同的針對新冠病毒S蛋白的抗體，那么S蛋白就很難產(chǎn)生能逃避抗體的突變 [12]。
這個研究所揭示的 “不完全免疫狀態(tài)能夠催生免疫逃逸突變” 現(xiàn)象，在現(xiàn)實世界里同樣適用，一個最好的例子就是流感病毒。
流感病毒也是RNA病毒，有著很高的基因突變頻率。被感染的人群里有部分只會產(chǎn)生較弱的針對流感病毒的免疫反應(yīng)，因而處于一個不完全免疫的狀態(tài)。當(dāng)具有高突變能力的流感病毒感染了處于不完全免疫狀態(tài)的個體后，免疫逃逸的突變就能夠產(chǎn)生并被選擇出來，然后再傳遞給他人。因此，流感病毒會不斷產(chǎn)生具有免疫逃逸能力的突變，在時間的長河里形成一波又一波的流感疫情 [11]。
那么我們所關(guān)心的新冠病毒呢？
新冠病毒也是RNA病毒，基因突變的速度只有流感病毒的二分之一到三分之一，但這依然是一個讓人擔(dān)心的速度。更重要的是，在被新冠病毒感染過的人群里，有部分人不能產(chǎn)生強而有效的免疫力，比如無癥狀患者的免疫力要明顯低于有癥狀患者 [13]。這些被新冠病毒感染后產(chǎn)生不完全免疫力的人，從理論上來說就有可能幫助新冠病毒免疫逃逸突變的發(fā)生。
從實際情況來看，新冠病毒也的確發(fā)生了多個具有免疫逃逸的突變，尤其是巴西P.1, 南非B.1.135和 美國B.1.429/427支系，它們有著相對較強的免疫逃逸能力，能夠?qū)⒅泻托鹿诓《究贵w的有效率降低幾倍甚至十幾倍 [2,3]。
以上關(guān)于免疫逃逸突變和免疫壓力的論述，能幫助我們了解什么是新冠病毒免疫逃逸突變的 “溫床”：
1. 長時間的感染和流行，為病毒突變提供了時間。
2. 大量的病毒增殖和感染病例，在數(shù)量上為病毒突變提供了基礎(chǔ)。
3.對新冠病毒有不完全免疫力的人群，為病毒突變提供了自然選擇力量。
那么，如今的印度，算是新冠病毒免疫逃逸突變的溫床嗎？
答案是肯定的，但問題的關(guān)鍵不僅僅是印度，只要是符合上面三個條件的國家或地區(qū)，都可以說是新冠病毒免疫逃逸突變的溫床。這也是為什么在疫情嚴重的英國、美國、南非和巴西也出現(xiàn)了帶有免疫逃逸能力的突變的原因。
那么，面對能產(chǎn)生免疫逃逸的新冠病毒，我們能做什么呢？
疫苗：人民的希望
新冠病毒發(fā)生免疫逃逸突變需要幾個條件，這正是疫情防控的關(guān)鍵。
首先，我們需要盡量不給病毒突變提供時間。
一方面，對久病不愈的新冠感染者，需要給予特殊護理（比如隔離治療，縮短病程），這樣能防止他們成為病毒免疫逃逸突變的源泉。
另一方面，盡早控制疫情，不給病毒突變時間。
其次，新冠病毒突變需要以大量的病毒增殖為前提（包括個人體內(nèi)病毒數(shù)量和群體里的感染病例數(shù)），所以采取相應(yīng)的防控措施，減少感染的病例數(shù)，也將減少免疫逃逸突變的發(fā)生。
最后，新冠病毒免疫逃逸突變需要一個外在的選擇力量，即宿主對病毒的不完全免疫力。在自然感染的條件下，新冠病毒能發(fā)生免疫逃逸突變，主要原因是部分被感染者體內(nèi)產(chǎn)生的針對新冠病毒的免疫力比較弱、不完全。
而人對新冠病毒的免疫力，既可以從自然感染里來，也可以通過接種疫苗的方式獲得。雖然自然感染很難讓所有人都獲得強免疫力，但疫苗的發(fā)明帶來了希望，因為好的疫苗能夠讓人產(chǎn)生高效的免疫力。而且，如果進行多次接種，還能讓這種高效的免疫力變得持久。
所以，當(dāng)接種的疫苗能夠讓人獲得針對新冠病毒的高效、持久的免疫力時，新冠病毒的免疫逃逸突變就會被抑制，從而讓新冠疫情被控制下來。
當(dāng)然，如果疫苗的效果不好，接種后產(chǎn)生的免疫力較弱，那么不僅不能保護個體被感染，無法實現(xiàn)群體免疫屏障的建立，還可能成為新冠病毒發(fā)生免疫逃逸突變的溫床。所以，監(jiān)測新冠病毒是否會在接種疫苗的人群里突變也是一件重要的事情。
幸運的是，大多數(shù)現(xiàn)有的新冠疫苗都能讓人體產(chǎn)生與有癥狀新冠病毒感染者相當(dāng)、甚至更高的免疫力。所以，盡快實現(xiàn)有效疫苗的全民接種，是遏制新冠疫情、真正建立起群體免疫屏障的最好方法。
制版編輯 | 盧卡斯
