人群中ACE2具有高度多樣性，與新冠病毒結(jié)合存在差異
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2020年6月16日，中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所郝沛研究員、軍事醫(yī)學(xué)研究院國(guó)家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心鐘武研究員和中科院分子植物卓越中心合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李軒研究員合作，在Journal of General Biology在線發(fā)表了題為“Molecular simulation of SARS-CoV-2 spike protein binding to pangolin ACE2 or human ACE2 natural variants reveals altered susceptibility to infection”的論文。
該研究針對(duì)新冠病毒（SARS-CoV-2）的人類受體基因ACE2開(kāi)展了遺傳突變分析，發(fā)現(xiàn)人群中ACE2是具有高度遺傳多態(tài)性的基因之一。目前發(fā)現(xiàn)人群中ACE2基因有至少317個(gè)非同義突變。 由于人群ACE2基因的遺傳變異可能是影響新冠病毒（SARS-CoV-2）傳播和感染嚴(yán)重程度的重要因素，研究者采用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法，分析ACE2遺傳變異可能造成對(duì)新冠病毒突刺蛋白（spike）結(jié)合能力的影響，從而影響新冠病毒（SARS-CoV-2）的易感性和COVID-19臨床進(jìn)程。
研究發(fā)現(xiàn)，人群里的三個(gè)ACE2的遺傳突變：E329G(rs143936283), M82I (rs267606406) 和K26R (rs4646116), 與野生型相比對(duì)新冠病毒突刺蛋白（spike）的結(jié)合度增強(qiáng)，擁有這些突變的人對(duì)新冠病毒有顯著增高的易感性。
與之相反，另外三個(gè)人ACE2的遺傳突變：D355N (rs961360700), E37K (rs146676783) 和 I21T (rs1244687367)，與野生型相比對(duì)新冠病毒突刺蛋白的結(jié)合度明顯減弱，擁有這些突變的人對(duì)冠病毒有降低的易感性。另外，研究者還發(fā)現(xiàn)穿山甲的ACE2蛋白雖然與新冠病毒突刺蛋白也能夠結(jié)合，但穿山甲ACE2蛋白結(jié)合力要低于人ACE2蛋白與新冠病毒突刺蛋白的結(jié)合能力。這些研究結(jié)果，幫助解釋不同國(guó)家/地區(qū)、不同人群中，新冠病毒（SARS-CoV-2）的傳播力、易感性、和臨床發(fā)展進(jìn)程中存在的差異。
新冠病毒（SARS-CoV-2）引起的COVID-19疫情的全球傳播，目前造成了700多萬(wàn)人感染，超過(guò)40萬(wàn)人死亡。當(dāng)前COVID-19作為全球性公共衛(wèi)生事件背景下的重要問(wèn)題：盡管對(duì)SARS-CoV-2傳播、臨床癥狀和預(yù)后的相關(guān)因素知之不多，但人ACE2基因（新冠病毒突刺蛋白的人類受體）的遺傳變異，可能是對(duì)新冠病毒（SARS-CoV-2）易感性和COVID-19臨床進(jìn)程的有重要影響的因素。ACE2的天然遺傳變異可能會(huì)改變?nèi)祟悓?duì)SARS-CoV-2的易感性或反應(yīng)。
同時(shí)，多個(gè)研究小組在穿山甲（Manis javanica）中鑒定出與新冠病毒SARS-CoV-2密切相關(guān)的冠狀病毒，推斷穿山甲可能是新冠病毒的潛在中間宿主。為探討穿山甲是否可能是新冠病毒的潛在中間宿主，本研究通過(guò)構(gòu)建蛋白結(jié)合的動(dòng)力學(xué)模型，檢測(cè)新冠病毒突刺蛋白spike與穿山甲ACE2（人ACE2蛋白的直系同源基因）結(jié)合作用能力，為探討穿山甲是否是新冠病毒的潛在中間宿主，提供研究依據(jù)。
為了回答這些問(wèn)題，本工作的研究人員構(gòu)建了新冠病毒刺突蛋白與穿山甲ACE2或人ACE2蛋白形成復(fù)合體的模型，并使用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法，估算了形成復(fù)合體結(jié)構(gòu)過(guò)程中的、結(jié)合自由能的改變。模擬結(jié)果表明，新冠病毒刺突蛋白可以與穿山甲ACE2和人ACE2結(jié)合行程穩(wěn)定復(fù)合體。但與人ACE2相比，穿山甲ACE2的結(jié)合自由能提高了9.5 kcal/mol。而提高自由能則降低了穩(wěn)定性，因此新冠病毒刺突蛋白與穿山甲ACE2的結(jié)合力要明顯低于與人ACE2的結(jié)合力，即新冠病毒感染穿山甲的能力要顯著低于對(duì)人類宿主感染能力。
人類ACE2基因是多態(tài)性最高的基因之一。本工作的研究者從人類突變基因的數(shù)據(jù)庫(kù)中，找到出人群中317個(gè)非同義單核苷酸變異（SNV）。利用新冠病毒刺突蛋白與人ACE2蛋白形成復(fù)合體的模型，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)與野生型ACE2相比，幾種非同義突變的ACE2顯著改變了它們與新冠病毒刺突蛋白的結(jié)合能力，從而影響對(duì)新冠病毒（SARS-CoV-2）的易感性和COVID-19臨床進(jìn)程。人群里的三種ACE2的遺傳突變： E329G(rs143936283), M82I (rs267606406) 和K26R (rs4646116), 與野生型相比，與新冠病毒突刺蛋白的結(jié)合自由能顯著降低；這表明與野生型ACE2相比，這些人群里的天然變異與新冠病毒刺突蛋白結(jié)合親和力更高，對(duì)新冠病毒的易感性更高。
與之相反，另外三種ACE2的遺傳突變：D355N (rs961360700), E37K (rs146676783) 和 I21T (rs1244687367)，與野生型相比，與新冠病毒突刺蛋白的結(jié)合自由能顯著增加，對(duì)新冠病毒突刺蛋白的結(jié)合度明顯減弱，表明其與病毒刺突蛋白結(jié)合親和力較低，降低了新冠病毒的易感性。
穿山甲ACE2和人ACE2與新冠病毒刺突蛋白（spike）互作形成的復(fù)合體結(jié)構(gòu)，及人ACE2基因遺傳變異的分布和導(dǎo)致的結(jié)合自由能變化
這一研究工作的成果，闡釋了不同國(guó)家地區(qū)和特定人群對(duì)新冠病毒感染性差異形成的分子機(jī)制和遺傳基礎(chǔ)。幫助解釋不同國(guó)家或地區(qū)、不同人群中，新冠病毒（SARS-CoV-2）的傳播力、易感性和臨床發(fā)展進(jìn)程中存在的差異。同時(shí)，為新冠病毒引起的COVID-19的進(jìn)一步病理學(xué)和流行病學(xué)研究，提供了重要的理論框架。
論文鏈接：https://www.microbiologyresearch.org/content/journal/jgv/10.1099/jgv.0.001452
