細(xì)胞分裂時(shí)，染色體如何“分家”？浙大學(xué)者發(fā)現(xiàn)新現(xiàn)象
我們的身體每時(shí)每刻都在發(fā)生細(xì)胞分裂。細(xì)胞“分家”時(shí)，染色體是隨機(jī)進(jìn)入子代細(xì)胞的嗎？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科應(yīng)頌敏教授、沈華浩教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過7年研究發(fā)現(xiàn)：高等動(dòng)物的體細(xì)胞在分裂時(shí)存在“分配不均”的現(xiàn)象：帶有DNA損傷的染色體會(huì)去向同一個(gè)子代細(xì)胞，以保證另一個(gè)子代細(xì)胞的健康。他們把這一現(xiàn)象稱為非隨機(jī)分離（Non-random DNA Segregation, NDS）。
在人們的傳統(tǒng)認(rèn)知中，細(xì)胞分裂時(shí)遺傳物質(zhì)是“隨機(jī)均等分布”到子代細(xì)胞的。而應(yīng)頌敏團(tuán)隊(duì)的研究為挑戰(zhàn)傳統(tǒng)認(rèn)知提供了新的證據(jù)，學(xué)界認(rèn)為，這是生命科學(xué)領(lǐng)域一項(xiàng)基礎(chǔ)性的重要發(fā)現(xiàn)，盡管背后的機(jī)制尚未完全闡述清晰，但會(huì)激發(fā)許多學(xué)者的研究興趣。
撰文 | 周煒
人的體細(xì)胞一共有23對(duì)染色體。細(xì)胞分裂時(shí)，母細(xì)胞的23對(duì)染色體發(fā)生分離，進(jìn)入不同的子代細(xì)胞。這一精密的機(jī)制保證了生命的穩(wěn)定與延續(xù)。在中學(xué)教科書里，這一過程被描述為：“平均分配”。從數(shù)量上說，染色體確實(shí)是1:1進(jìn)入到子代細(xì)胞。
但是，7年前的一張照片激發(fā)了應(yīng)頌敏的好奇，他帶教的創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)課的本科生張慧慧等同學(xué)在一次實(shí)驗(yàn)中，意外拍到了一對(duì)剛剛分裂產(chǎn)生的子代細(xì)胞。“其中一個(gè)子代細(xì)胞是完好的，另一個(gè)則有很多DNA損傷?！睉?yīng)頌敏說，“差別就像貓媽媽生下兩只貓，一只是白貓，一只是黑貓?！?/span>
圖：一對(duì)剛剛分裂產(chǎn)生的子代細(xì)胞。紅色標(biāo)記了DNA損傷。
“這讓我們很意外，第一印象是非常有趣?！睉?yīng)頌敏說，這與人們“平均分配”的傳統(tǒng)認(rèn)知是矛盾的，“這是一個(gè)偶然呢，還是一個(gè)普遍現(xiàn)象？”他隨后組建起團(tuán)隊(duì)進(jìn)行深入研究，并嘗試探究其背后的機(jī)理。
發(fā)現(xiàn)“非隨機(jī)”
盡管細(xì)胞分裂時(shí)刻都在發(fā)生，但要對(duì)它進(jìn)行研究絕非易事。研究人員需要長期待在暗室里，在共聚焦顯微鏡下“搜尋”研究目標(biāo)。“成千上萬個(gè)細(xì)胞里，可能只有數(shù)十對(duì)細(xì)胞正在發(fā)生分裂，你需要關(guān)注它分裂的整個(gè)周期，一旦‘脫節(jié)’，你就分辨不出哪兩個(gè)子代細(xì)胞曾是一對(duì)細(xì)胞，”第一作者邢美春說，“而被‘逮到’正在分裂的細(xì)胞呢，100個(gè)細(xì)胞中可能也只有少數(shù)細(xì)胞存在DNA損傷?！倍@還僅僅是研究的第一步。
圖：動(dòng)態(tài)觀察到DNA損傷反應(yīng)蛋白R(shí)PA的部隊(duì)稱分裂和對(duì)稱分裂
7年過去，課題組先后在數(shù)十種不同的細(xì)胞體系中發(fā)現(xiàn)了“非隨機(jī)”現(xiàn)象，這些細(xì)胞包括了人的細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)小鼠的細(xì)胞，有正常的細(xì)胞，也有腫瘤細(xì)胞。
“現(xiàn)在我們可以證實(shí)，染色體的分配是‘非隨機(jī)’的，細(xì)胞會(huì)把損傷的DNA分配到同一個(gè)子代細(xì)胞，而把相對(duì)完好的DNA留給另一個(gè)細(xì)胞。這是一個(gè)非常重要的現(xiàn)象?！睉?yīng)頌敏說，“因?yàn)槿绻峙涫请S機(jī)的，那么當(dāng)多個(gè)染色體上存在DNA損傷時(shí)，兩個(gè)子代細(xì)胞就都應(yīng)該含有DNA損傷，這與我們觀察到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相反。”
“非隨機(jī)”意味著什么？
應(yīng)頌敏猜測，染色體的“非隨機(jī)”分配可能是細(xì)胞增殖分裂過程中保證生命穩(wěn)定遺傳的最后一道“防線”。
“可以把DNA復(fù)制比作疊磚塊造房子，核苷酸就是一塊塊磚。理論上，磚塊疊放應(yīng)該完全依照模板進(jìn)行，非常完美。但事實(shí)上，每條DNA鏈在復(fù)制過程中都有超巨大量的核苷酸配對(duì)，發(fā)生錯(cuò)誤的概率很大，由此產(chǎn)生DNA損傷?！睉?yīng)頌敏說，大多數(shù)DNA損傷會(huì)被細(xì)胞自身修復(fù)，如果無法修復(fù)，那么損傷就會(huì)被帶到子代細(xì)胞。已有大量研究表明，DNA損傷是導(dǎo)致基因突變的重要原因，與許多重大疾病和癌癥發(fā)生密切相關(guān)。
研究團(tuán)隊(duì)通過設(shè)計(jì)不同的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，帶有DNA損傷的染色體會(huì)傾向于“自我隔離”到同一個(gè)子代細(xì)胞，從而確保另一個(gè)子代細(xì)胞的健康。“因?yàn)檫@種‘非隨機(jī)’的分配機(jī)制，至少能保證一個(gè)后代細(xì)胞是健康的?！?/span>
在實(shí)驗(yàn)中，研究人員觀察到這種不對(duì)稱分離導(dǎo)致一對(duì)子代細(xì)胞的不同命運(yùn)：繼承母本模板DNA的子代細(xì)胞繼續(xù)增殖、分裂，母細(xì)胞的DNA損傷沒有對(duì)它造成顯著影響，而攜帶DNA損傷的子代細(xì)胞則傾向于發(fā)生細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞死亡。
誰在“發(fā)牌”？
對(duì)于細(xì)胞分裂遵循 “平均主義”的傳統(tǒng)觀念近年來正持續(xù)受到挑戰(zhàn)，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了線粒體等的細(xì)胞器的不對(duì)稱分配現(xiàn)象。應(yīng)頌敏實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)的研究讓人聯(lián)想到上個(gè)世紀(jì)70年代科學(xué)界提出的“不朽DNA鏈假說”（Immortal DNA Strand Hypothesis），該假說認(rèn)為，干細(xì)胞始終存在一條DNA會(huì)被穩(wěn)定地復(fù)制，并保存下來。應(yīng)頌敏研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的這一“非隨機(jī)分配”現(xiàn)象，間接驗(yàn)證了“不朽DNA鏈”的存在并揭示了可能的驅(qū)動(dòng)因素。
“非隨機(jī)”背后的機(jī)制是什么？誰在決定不同染色體的去向？研究團(tuán)隊(duì)做了初步的探索，他們發(fā)現(xiàn)，依賴ATR/CHK1的DNA損傷反應(yīng)信號(hào)通路在介導(dǎo)NDS中起著至關(guān)重要的作用?！爱?dāng)我們抑制這條信號(hào)通路的活性時(shí)，染色體會(huì)轉(zhuǎn)變到隨機(jī)分配的狀態(tài)?！睉?yīng)頌敏說，他們還將繼續(xù)深入探索背后的機(jī)制，弄清楚究竟誰在“發(fā)牌”。
學(xué)界認(rèn)為，這一研究有望為進(jìn)一步理解細(xì)胞增殖、分化，并可能為癌癥靶向治療提供潛在的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)為“非隨機(jī)分配”在其他相關(guān)領(lǐng)域的研究打開新的窗口。
相關(guān)論文于4月29日發(fā)表于Molecular Cell雜志，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科應(yīng)頌敏教授、沈華浩教授和丹麥哥本哈根大學(xué)Ian Hickson教授為論文共同通訊作者，博士生邢美春和張鳳嬌為共同第一作者。
本期進(jìn)展推薦者：李曉明（醫(yī)學(xué)院教授，浙江大學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)委員）
論文鏈接:
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(20)30231-8
