NG2膠質(zhì)細胞是大腦免疫穩(wěn)態(tài)失衡的“剎車”
?NG2膠質(zhì)細胞通過TGF-β2/TGFBR2通路調(diào)控腦內(nèi)固有免疫
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中科院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）神經(jīng)科學國家重點實驗室周嘉偉研究團隊在BMC Medicine 期刊在線發(fā)表了題為NG2 glia regulate brain innate immunity via TGF-β2/TGFBR2 axis的研究論文。該研究深入探討了神經(jīng)免疫學的一個關(guān)鍵科學問題，即大腦的固有免疫是如何調(diào)控的。
大腦的固有免疫對維持大腦的正常功能至關(guān)重要。已知包括神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞在內(nèi)的多種類型的細胞在腦內(nèi)組成一個復(fù)雜而嚴密的體系，共同維護大腦免疫穩(wěn)態(tài)，確保侵入大腦的病原體或內(nèi)生的異常蛋白和細胞被及時清除。小膠質(zhì)細胞在此過程中發(fā)揮重要作用。它們首先感知病理刺激，并迅速通過吞噬作用和產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì)來響應(yīng)這些刺激，以達到清除病原體、異常蛋白和細胞的作用。但是這些炎癥反應(yīng)缺乏選擇性，在維護大腦穩(wěn)定的同時，不可避免地對自身正常組織造成損害。正常情況下，炎癥反應(yīng)逐漸消失，機體內(nèi)啟動炎癥修復(fù)機制，但在腦老化和一些疾病狀態(tài)，炎癥修復(fù)機制發(fā)生不同程度的障礙，進而促進了慢性遷延性炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。近年來，越來越多的證據(jù)顯示，腦內(nèi)免疫系統(tǒng)的失衡在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病、阿爾茨海默病等的發(fā)病機制中發(fā)揮重要的作用。因此，解析腦內(nèi)固有免疫調(diào)節(jié)的細胞和分子機制對于深入了解大腦工作原理和神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制有重要意義。
NG2膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)除星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞外的第四種膠質(zhì)細胞。長期以來，NG2膠質(zhì)細胞被認為是少突膠質(zhì)細胞的前體細胞。近年的研究表明，它們也參與代謝和情緒調(diào)控中。然而，NG2膠質(zhì)細胞在大腦神經(jīng)免疫中的確切作用和機制尚不清楚。周嘉偉研究團隊成員張淑貞、王琴琴博士等首先利用白喉毒素/白喉毒素受體系統(tǒng)，特異地刪除NG2膠質(zhì)細胞。在細菌脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）誘導(dǎo)的炎癥模型中，NG2細胞刪除的小鼠腦內(nèi)促炎癥因子表達水平顯著升高，小膠質(zhì)細胞激活程度比單純LPS所引起的更為劇烈，表明NG2膠質(zhì)細胞在腦內(nèi)具有抑制炎癥的功能。這一炎癥狀態(tài)與維持小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因的顯著下調(diào)有直接關(guān)系，可見NG2膠質(zhì)細胞對于維持腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，NG2膠質(zhì)細胞來源的TGF-β2能夠通過小膠質(zhì)細胞表達的TGFBR2受體顯著降低LPS引起的小膠質(zhì)細胞的過度激活。增強TGF-β2/TGFBR2通路活性可明顯降低LPS引起的腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，而阻斷該信號通路則可顯著增強LPS引起的炎癥水平，這一作用是由小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)維持關(guān)鍵基因所介導(dǎo)的。因此，TGF-β2/TGFBR2通路在NG2膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的免疫抑制作用中起著不可或缺的作用。
帕金森病的病理變化之一是大腦多個腦區(qū)小膠質(zhì)細胞的激活和炎癥因子水平的上升，但確切原因尚未完成闡明。該研究團隊還發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者黑質(zhì)區(qū)域NG2膠質(zhì)細胞的標志物表達水平下降。在帕金森病動物模型中，刪除NG2膠質(zhì)細胞能顯著增加多巴胺神經(jīng)元的死亡及小膠質(zhì)細胞的激活程度，表明在帕金森病發(fā)病過程中，NG2膠質(zhì)細胞肯發(fā)揮重要的抑制小膠質(zhì)細胞激活的作用。這些發(fā)現(xiàn)為今后建立基于NG2膠質(zhì)細胞的抑制神經(jīng)炎癥進而緩解PD發(fā)生發(fā)展的方法有重要的理論意義。
該研究獲得上海市重大科技專項、國家自然科學基金等項目的支持。
論文鏈接：BMC Medicine
注：本文轉(zhuǎn)載自BMC期刊。
