請(qǐng)注意，鹽吃多了可能壞腦子 | 前沿
?鹽吃多了，腦子會(huì)不好使？圖片來自steadyhealth.com
撰文 | 顧金濤
責(zé)編 | 葉水送
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我們常被告誡要少吃鹽，否則會(huì)得高血壓。然而即便血壓未見異常，高鹽飲食可能已經(jīng)開始損傷你的器官了[1]。有研究顯示，過量的食鹽（氯化鈉）攝入會(huì)損害血管調(diào)節(jié)局部血壓的能力，從而造成大腦供血問題[2-3]。
? 我國及東亞等國是全球鹽攝入量最多的地區(qū)，也是世界衛(wèi)生組織積極倡導(dǎo)減鹽的“重點(diǎn)關(guān)照”地區(qū)，圖片來自WHO
WHO一直呼吁各國改變吃鹽的習(xí)慣，如下引用WHO羅列的相關(guān)事實(shí)：
1）鈉攝入量高（>2克/天，相當(dāng)于每天5克食鹽）和鉀攝入不足（低于每天3.5克）導(dǎo)致高血壓，增加心臟病和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。
2）大部分人都吃了太多的鹽（平均每天9-12克），或者說是建議最高攝入量的兩倍。
3）據(jù)估計(jì)，如果全球鹽消費(fèi)量減到建議水平，每年可以防止250萬例死亡。
1月16日，美國康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medical College）科斯坦蒂諾·亞代科拉（Costantino Iadecola）領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)在《自然-神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）上發(fā)文，揭開了這個(gè)神秘而復(fù)雜的現(xiàn)象[4]。這居然是循環(huán)系統(tǒng)中的免疫分子——白介素-17（IL-17）在作怪。
大腦是人體中最奢侈的器官，占2%的體重卻消耗全部20%的能量，而且基本只靠葡萄糖，這些都靠循環(huán)的血液輸送，因此大腦供血就像是古代打仗的糧草命脈，生死攸關(guān)。我們的祖先留給了我們精巧的心血管調(diào)節(jié)系統(tǒng)來適應(yīng)日常的血液供給。
神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)中無數(shù)的“運(yùn)糧官”時(shí)刻監(jiān)控和調(diào)節(jié)血流量來滿足不同器官不同位置的能量和代謝所需，其中最底層的小兵就是血管內(nèi)層的內(nèi)皮細(xì)胞和包圍血管的平滑肌細(xì)胞。當(dāng)接受到“即將通過更多血流”的指令后，內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)迅速產(chǎn)生一氧化氮（NO），平滑肌舒張，血管擴(kuò)張，減小阻力增加血流。
然而我們的祖先及那些生活在工業(yè)社會(huì)之外的原始部族，卻從來沒有享受過我們這么豐富的鹽供應(yīng)。長期的高鹽飲食既會(huì)讓負(fù)責(zé)排泄的腎臟不堪重負(fù)，也會(huì)讓血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮的能力異常。
這篇文章的作者在文章的一開頭，就重現(xiàn)了高鹽飲食在小鼠身上對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害和后果——腦血流量減少、失去對(duì)血管擴(kuò)張信號(hào)乙酰膽堿（ACh）的響應(yīng)、認(rèn)知功能下降。而補(bǔ)充一氧化氮的前體精氨酸（L-argine）來增加內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)乙酰膽堿時(shí)的一氧化氮生產(chǎn)，則逆轉(zhuǎn)了高鹽飲食的效果。
那么高鹽飲食是通過什么途徑影響到血管內(nèi)皮細(xì)胞里的酶，讓它不聽乙酰膽堿號(hào)令的呢？此前有兩篇Nature論文表明，高鹽飲食會(huì)在小腸產(chǎn)生更多專門分泌IL-17的輔助型T細(xì)胞（TH17）[3][5]，而IL-17被認(rèn)為和一些自體免疫性高血壓有關(guān)，并且有證據(jù)提示這正是通過影響內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合成實(shí)現(xiàn)的[6]。
使用缺乏 IL-17和缺乏淋巴細(xì)胞的兩種突變小鼠，研究者發(fā)現(xiàn)高鹽飲食并沒有導(dǎo)致上述腦血管和認(rèn)知功能的變化。在腦中注射 IL-17 的抗體也阻止了這種變化。這說明淋巴細(xì)胞和腦血管中的IL-17為高鹽飲食誘發(fā)腦血管變化所必需（T細(xì)胞屬于淋巴細(xì)胞，IL-17還可以由先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞大量分泌）。而對(duì)于正常飲食的普通小鼠，單純提高其血漿 IL-17 濃度就使得其內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)一氧化氮能力被抑制，認(rèn)知功能下降。這更加指向 IL-17 的直接作用。
與之前的報(bào)告一致，Rho相關(guān)激酶ROCK在其中發(fā)揮重要作用。ROCK可以修飾eNOS來抑制其合成一氧化氮的能力[7]，IL-17可能通過激活ROCK來抑制eNOS。的確，ROCK的抑制劑不僅在體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中阻斷了 IL-17 對(duì) eNOS 合成一氧化氮能力的影響，而且在體內(nèi)阻止了 IL-17 對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)乙酰膽堿能力和小鼠認(rèn)知能力的影響。在培養(yǎng)的人類大腦內(nèi)皮細(xì)胞中添加 IL-17，也可以觀察到ROCK介導(dǎo)的eNOS抑制。
然而在這篇文章中，作者尚未討論高鹽飲食如何以及為何會(huì)引起小腸 TH14 細(xì)胞反應(yīng)，最近一篇文章提示了小鼠腸道的鼠乳桿菌（Lactobacillus murinus）的作用[8]。IL-17是如何影響 ROCK 活性的也還在研究之中[4]。
從腸道到大腦，從免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)到神經(jīng)系統(tǒng)，該研究跨越領(lǐng)域大，具有一定的研究和臨床參考意義。
高鹽飲食的危害已是老生常談，依靠自發(fā)的用鹽節(jié)制似乎越來越?jīng)]什么用；然而揭示 TH17 細(xì)胞→血漿IL-17→ROCK 對(duì)血管乃至腦的傷害卻有更深遠(yuǎn)的意義。多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病（又稱牛皮癬）這些疾病都與 TH17-IL-17 有關(guān)，找到背后的共同關(guān)聯(lián)，也為新的治療靶點(diǎn)提供了可能。
參考資料
1. Farquhar, W. B., Edwards, D. G., Jurkovitz, C. T. & Weintraub, W. S. (2015) Dietary sodium and health: more than just blood pressure. J. Am. Coll. Cardiol. 65, 1042–1050.
2. Boegehold, M. A. (2013) The effect of high salt intake on endothelial function: reduced vascular nitric oxide in the absence of hypertension. J. Vasc. Res. 50, 458–467.
3. Kleinewietfeld, M. et al. (2013) Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells. Nature 496, 518–522 .
4. Faraco, G. et al. (2018). Dietary salt promotes neurovascular and cognitive dysfunction through a gut-initiated TH17 response. Nat. Neurosci.
5. Wu, C. et al. (2013) Induction of pathogenic TH17 cells by inducible salt-sensing kinase SGK1. Nature 496, 513–517 .
6. Nguyen, H. et al. (2013) Interleukin-17 causes Rho-kinase-mediated endothelial dysfunction and hypertension. Cardiovasc. Res. 97, 696–704
7. Sugimoto, M. et al. (2007) Rho-kinase phosphorylates eNOS at threonine 495 in endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 361, 462–467.
8. Wilck, N. et al. (2017) Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease. Nature 551, 585-589.
