抑制前列腺癌？先讓腫瘤細(xì)胞“瘦瘦身” | 前沿
?Andrea Alimonti教授(左)和文本作者陳晶晶博士(右)正在進(jìn)行討論，圖片來源：Illustrazione Ticinese。
撰文 | 陳晶晶
責(zé)編 | 陳曉雪
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多年以來，科學(xué)家試圖了解腫瘤細(xì)胞增殖的調(diào)控機(jī)制：就像汽車需要燃油和電力來推動(dòng)引擎一樣，腫瘤細(xì)胞需要從外界攝取或者自身合成代謝產(chǎn)物來支持細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。至今，腫瘤細(xì)胞快速增殖所需代謝產(chǎn)物仍是待解之謎，成為生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)前沿。
最近，瑞士提契諾大學(xué)腫瘤研究所（Institute of Oncology Research, University of Italian Switzerland, USI ）AndreaAlimonti課題組發(fā)現(xiàn)了調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝和生長(zhǎng)的一種新機(jī)制，提示通過腫瘤細(xì)胞“瘦身”，可以達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。1月15日，《自然·遺傳學(xué)》（Nature Genetics）在線發(fā)表了這一研究。
早在20世紀(jì)初，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Otto Warburg提出，腫瘤細(xì)胞在不改變自身線粒體代謝的前提下，通過攝取和代謝更多的葡萄糖來支持細(xì)胞的增殖。線粒體的主要功能是滿足維持細(xì)胞生存必需的能量需求，因而線粒體被稱為細(xì)胞內(nèi)的“能量工廠”。Andrea Alimonti教授則認(rèn)為，前列腺癌細(xì)胞不僅僅需要線粒體為細(xì)胞提供能量，而且需要線粒體參與調(diào)控其他細(xì)胞內(nèi)的代謝過程。具體來說，線粒體能夠通過丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（pyruvate dehydrogenase complex, PDC） 來調(diào)控細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的合成。
在《自然·遺傳學(xué)》的這篇報(bào)道中，Alimonti指出，前列腺癌細(xì)胞的葡萄糖攝取和代謝——糖酵解通路（Glycolysis）活性，相對(duì)于正常細(xì)胞有相應(yīng)提高，但如果自身不能合成足量的脂質(zhì)，前列腺癌細(xì)胞也不能維持細(xì)胞增殖。“我們檢測(cè)到，相對(duì)于普通的增殖細(xì)胞，PDC活性在前列腺癌細(xì)胞里有近10倍的提高?！?AndreaAlimonti教授說。PDC活性的增強(qiáng)正是前列腺癌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的合成和積累的重要原因。
攝入高脂質(zhì)食品被認(rèn)為是增加前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)的因素之一，體重超標(biāo)者有更大的概率罹患前列腺癌。在此項(xiàng)研究之前，脂質(zhì)作為促進(jìn)腫瘤增長(zhǎng)的“燃油”，在前列腺腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用沒有被清晰地闡明過。而這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也揭示了未曾意料到的腫瘤治療前景。
“我們鑒定出了一系列能在不同實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型中，特異性地抑制支持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的PDC而又不影響正常細(xì)胞生長(zhǎng)的小分子化合物。”Andrea Alimonti教授提醒說：“我們的研究并沒有提示前列腺癌患者需要嚴(yán)格控制飲食，這通常會(huì)帶來不良后果。我們的研究建議通過特異性的藥物來阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)合成，讓腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)‘瘦身’，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果?！?/p>
同一期《自然·遺傳學(xué)》也發(fā)表了哈佛大學(xué)的Pier Paolo Pandolfi教授關(guān)于小鼠前列腺癌模型的研究。結(jié)果顯示，高脂食品和前列腺癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生呈正相關(guān)。小鼠前列腺癌模型中，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移之前經(jīng)歷了抑癌基因突變和脂質(zhì)合成活性增強(qiáng)等一系列變化。Andrea Alimonti研究的阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)合成的藥物，也為阻止前列腺癌轉(zhuǎn)移提供了可能。
?脂質(zhì)異常代謝抑制前列腺癌腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移機(jī)制的示意圖：前列腺癌細(xì)胞攝取葡萄糖后，被線粒體中的PDC和后續(xù)的三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)化為檸檬酸，同時(shí)癌細(xì)胞特有的細(xì)胞核內(nèi)PDC促進(jìn)了關(guān)鍵的脂質(zhì)合成酶的表達(dá)，在合成酶的催化下，將檸檬酸轉(zhuǎn)化為脂質(zhì) ，支持前列腺癌細(xì)胞增殖。藥物抑制PDC和脂質(zhì)合成調(diào)控蛋白(SERBP)，可以抑制前列腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。來源：Nature Genetics
“這兩篇論文極大地增進(jìn)了人們對(duì)前列腺癌中脂質(zhì)代謝調(diào)控失常機(jī)制的了解?！痹谕谂浒l(fā)的新聞評(píng)論中，牛津大學(xué)教授Ian Mills和同事評(píng)論說。
注：作者陳晶晶，生物醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)博士，亦為Andrea Alimonti課題組發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》論文的第一作者。
參考文獻(xiàn)：
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