大規(guī)模全基因組分析，重塑對腦疾病的認(rèn)知
?不同的精神疾病可能源于共同的發(fā)病因素，圖片來自broadinstitute.org
撰文 | 應(yīng)可鈞
責(zé)編 | 葉水送
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腦部疾病的分類，大體可根據(jù)是否能夠觀察到病變（栓塞、蛋白纏結(jié)等）分為神經(jīng)疾病和精神疾病。之前的雙胞胎以及流行病學(xué)研究表明，多種腦部疾病具有相同或類似的臨床癥狀，共病（即同一患者同時(shí)患有兩種疾?。?/span>的現(xiàn)象也普遍存在。從病因?qū)W的角度來看，多種完全不同的腦功能障礙可能由同一個(gè)離子通道的突變引起；從遺傳學(xué)的角度來看，全基因組關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果表明精神分裂癥、重度抑郁以及躁郁癥有一定的遺傳關(guān)聯(lián)。
6月22日，大腦風(fēng)暴聯(lián)盟（The Brainstorm Consortium）在Science 雜志發(fā)表了一項(xiàng)重要研究印證了這一觀點(diǎn)。研究者通過對 26萬多名不同腦部疾病患者以及 78萬多名對照的全基因組關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)進(jìn)行遺傳相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)精神疾病之間享有共同的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，而神經(jīng)疾病之間以及與精神疾病相比都具有比較大的遺傳差異；同時(shí)對近120萬名個(gè)體的17種表型的分析表明，腦部疾病與腦表型（如認(rèn)知能力）具有明顯的相關(guān)性。
研究人員首先利用連鎖不平衡評分回歸分析（LDSC）的方法，計(jì)算出各種腦部疾病的變異遺傳力，并用疾病的最佳遺傳預(yù)測變量之間的關(guān)聯(lián)，來定義它們的遺傳關(guān)聯(lián)。
結(jié)果表明，精神疾病共享很大一部分的遺傳變異風(fēng)險(xiǎn)，這種共享在精神分裂癥、嚴(yán)重抑郁癥、躁郁癥、焦慮癥等疾病中尤為顯著。共同的遺傳變異風(fēng)險(xiǎn)能夠?qū)е虏煌愋偷木窦膊?，表明精神疾病除受遺傳因素影響外，后天的非遺傳因素對于最終的臨床表現(xiàn)也有重要作用。這種高度的遺傳關(guān)聯(lián)可能也為一些疾病的臨床癥狀重疊提供解釋：精神分裂癥和注意力不集中癥（ADHD）都會表現(xiàn)出執(zhí)行功能障礙。這些共同的遺傳變異風(fēng)險(xiǎn)可能導(dǎo)致機(jī)體的某一通路異常，進(jìn)而導(dǎo)致多種功能障礙疾病。
?精神疾病間的遺傳關(guān)聯(lián)，圖片來自sciencemag.org
與精神疾病截然不同的是，神經(jīng)疾病之間并不具有明顯的遺傳關(guān)聯(lián)，表明神經(jīng)疾病分類系統(tǒng)與其遺傳病因?qū)W沒有很大沖突。神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茲海默癥）與神經(jīng)免疫紊亂（如多發(fā)性硬化）或者神經(jīng)血管疾病（如缺血性腦卒中）的多基因風(fēng)險(xiǎn)因素并無很大重疊；之前有發(fā)現(xiàn)的共病，如先兆性偏頭痛與缺血性腦卒中，以及某些神經(jīng)疾病亞型如局灶性癲癇和全身性癲癇等病癥之間，也沒有明顯的遺傳關(guān)聯(lián)。
在神經(jīng)疾病與精神疾病兩個(gè)類別比較中，偏頭痛與注意力不集中癥、嚴(yán)重抑郁癥、杜爾雷斯綜合征具有較為明顯的遺傳關(guān)聯(lián)，與已發(fā)現(xiàn)的偏頭痛與上述疾病的共病現(xiàn)象是一致的。除此之外，其他大部分神經(jīng)疾病與精神疾病并不存在明顯的相關(guān)性。
?神經(jīng)疾病與精神疾病間的遺傳關(guān)聯(lián)，圖片來自sciencemag.org
在對17種行為認(rèn)知相關(guān)表型與腦部疾病的分析中，早期生活中的認(rèn)知能力與多種神經(jīng)疾病以及精神疾病都存在明顯的相關(guān)關(guān)系，如早期認(rèn)知能力的低下會增加患阿爾茲海默癥的風(fēng)險(xiǎn)。身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）與注意力不集中癥具有明顯的正相關(guān)性，而與神經(jīng)性厭食、強(qiáng)迫癥以及神經(jīng)分裂癥具有負(fù)相關(guān)性；令人意外的是，BMI作為中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)因子之一，兩者在遺傳上的相關(guān)性卻并不高，表明此類疾病更可能是作為其并發(fā)癥出現(xiàn)。
?行為認(rèn)知相關(guān)表型與腦部疾病間的遺傳關(guān)聯(lián)，圖片來自sciencemag.org
該研究的遺傳關(guān)聯(lián)分析表明，精神疾病的臨床分類并不能反映各種精神疾病的病理過程，而相比之下神經(jīng)疾病則具有較高的遺傳異質(zhì)性。同時(shí)，該研究提供的證據(jù)表明，精神疾病和神經(jīng)疾病都與認(rèn)知和人格指標(biāo)有很強(qiáng)的相關(guān)性，也為后續(xù)研究提供了新的思路。
中國科學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)研究所研究員仇子龍（未參與該研究）告訴《知識分子》，關(guān)于精神疾病的人類遺傳學(xué)研究在過去二十余年層出不窮，也在一定程度上證實(shí)不同大腦疾病的遺傳學(xué)因素，但對于這些疾病的機(jī)理研究和干預(yù)治療作用則比較有限。“對復(fù)雜的精神疾病而言，我們并沒有從遺傳學(xué)研究中獲得關(guān)于疾病的發(fā)病機(jī)理和臨床治療的更多知識，這是令人沮喪的?！背鹱育堈f。
“怎樣結(jié)合遺傳學(xué)研究和神經(jīng)科學(xué)機(jī)制研究以及疾病動(dòng)物模型，對人類的大腦疾病有進(jìn)一步的認(rèn)識，將是未來大腦疾病研究的重點(diǎn)。”仇子龍最后表示。
參考資料
The Brainstorm Consortium. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. Science. Online June 21, 2018. DOI: 10.1126/science.aap8757.
