難治性癲癇為何難治療？研究者發(fā)現(xiàn)其竟與腦瘤相關(guān)
發(fā)育早期神經(jīng)祖細(xì)胞突變與癲癇發(fā)生的模型圖，圖片來自nature medicine
撰文 | 何東明
責(zé)編 | 葉水送
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小兒難治性癲癇患者生活質(zhì)量顯著下降，早亡風(fēng)險(xiǎn)增高，臨床上還發(fā)現(xiàn)，抗癲癇藥治療對(duì)約25%癲癇患者無效，但原因不明。這種難治性癲癇至今仍是一個(gè)重要的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)。
近日，Nature Medicine雜志公布一項(xiàng)報(bào)告稱，常見于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤（Ganglioglioma）的蛋白激酶BRAF-V600E突變被證實(shí)是難治性癲癇的重要病因，并發(fā)現(xiàn)其與下游信號(hào)分子RE1沉默轉(zhuǎn)錄因子（REST），有望成為新的治療靶點(diǎn)。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方案，圖片來源nature medicine
這項(xiàng)研究由韓國(guó)高等科學(xué)技術(shù)研究院李鄭浩教授領(lǐng)導(dǎo)。通過構(gòu)建在早期大腦發(fā)育過程中攜帶BRAF-V600E體細(xì)胞突變的小鼠模型，研究者發(fā)現(xiàn)具有突變的神經(jīng)祖細(xì)胞會(huì)致使小鼠出現(xiàn)癲癇，而突變的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞則導(dǎo)致膠質(zhì)瘤，這與近來發(fā)現(xiàn)某些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤起源于神經(jīng)干細(xì)胞的結(jié)果相符。
通過對(duì)攜帶該突變的病人大腦樣本的RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，突觸傳遞、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和突觸可塑性調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)mRNA表達(dá)下調(diào)，并發(fā)現(xiàn)是該突變致使REST上調(diào)所介導(dǎo)的。
靜脈注射BRAF-V600E抑制劑vemurafenib可使模型小鼠的癲癇癥狀顯著減輕
圖片來源，nature medicine
為此，研究者還通過靜脈注射美國(guó)FDA批準(zhǔn)的BRAF-V600E抑制劑維羅非尼（Vemurafenib），以及人為地干預(yù)以下調(diào)REST表達(dá)，都可使模型小鼠的癲癇癥狀顯著減輕。
不過，有專家指出維羅非尼口服沒有效果，可能由于其血腦屏障通透性差，因此治療腦瘤的BRAF-V600E突變抑制劑是潛在癲癇治療藥物，但仍需考慮一些問題如安全性與何時(shí)停止用藥。
參考資料
1.Koh H. Y. et al. BRAF somatic mutation contributes to intrinsic epileptogenicity in pediatric brain tumors.Nature Mediine. 24, 1662–1668（2018）. https://www.nature.com/articles/s41591-018-0172-x
2.Mulcahy Levy JM, McMahon M. Linking brain tumors and epileptic seizures,Nature Medicine. 24, 1638–1639 (2018). https://www.nature.com/articles/s41591-018-0249-6
