男性Y染色體嵌合缺失，與代謝健康有何關(guān)聯(lián)？
GIGYF1 上的罕見(jiàn)功能性缺失突變，顯著提升了男性白細(xì)胞出現(xiàn)Y染色體嵌合缺失現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn) | pixabay.com
撰文｜孫一丹
責(zé)編 | 陳曉雪
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從理論上來(lái)講，由單個(gè)受精卵發(fā)育而來(lái)的個(gè)體，其染色體數(shù)目、大小和形態(tài)特征應(yīng)該完全相同，但實(shí)際中仍存在體內(nèi)存在多種遺傳性狀細(xì)胞亞群的個(gè)體，這種現(xiàn)象被稱為染色體嵌合（Chromosomal mosaicism）。
人體內(nèi)的5萬(wàn)-20萬(wàn)個(gè)造血干細(xì)胞每天都會(huì)通過(guò)增殖分化會(huì)產(chǎn)生數(shù)十億的血細(xì)胞，旺盛地分裂意味著發(fā)生基因突變事件的次數(shù)可能更多。當(dāng)某種特定的突變賦予細(xì)胞生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)時(shí)，這個(gè)突變可能并不會(huì)被清除，而是保留下來(lái)，并通過(guò)有絲分裂發(fā)生克隆性擴(kuò)增，最終產(chǎn)生與原個(gè)體遺傳性狀不同的細(xì)胞亞群。
50年前發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞的Y染色體嵌合缺失（Mosaic loss of chromosome Y, LOY）是目前最常見(jiàn)的嵌合現(xiàn)象，在40歲以上的歐洲男性中，有20%的白細(xì)胞中已經(jīng)出現(xiàn)了Y染色體嵌合缺失現(xiàn)象，而在70歲以上的群體中，這一比例則高達(dá)45%。
流行病學(xué)分析也發(fā)現(xiàn)Y染色體嵌合缺失現(xiàn)象與與癌癥、糖尿病、自免疫疾病多種復(fù)雜疾病相關(guān)，但是目前尚不清楚Y染色體嵌合缺失是否為細(xì)胞提供了生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，也不清楚Y染色體嵌合缺失發(fā)生的具體機(jī)制，Y染色體嵌合缺失與復(fù)雜疾病之間的因果關(guān)系也有待進(jìn)一步探究。
2019年，來(lái)自英國(guó)劍橋大學(xué)（University of Cambridge）的英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)流行病學(xué)中心（MRC Epidemiology Unit）約翰·佩里（John Perry）團(tuán)隊(duì)，通過(guò)對(duì)英國(guó)生物銀行（UK Biobank study, UKBB）中205,011名男性的基因芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wide association studies, GWAS），發(fā)現(xiàn)了156個(gè)與Y染色體嵌合缺失相關(guān)的常見(jiàn)基因位點(diǎn)，并找到了與這些基因位點(diǎn)所在的基因區(qū)域，同時(shí)分析了這些基因區(qū)域的生物學(xué)意義。
然而與目前大多數(shù)全基因組關(guān)聯(lián)分析所面臨的困境類似，通過(guò)分析得到的常見(jiàn)變異多在非編碼區(qū)域且影響效應(yīng)較小，很難針對(duì)某一基因進(jìn)行下游實(shí)驗(yàn)分析。針對(duì)更加罕見(jiàn)但生物學(xué)意義更加明顯的功能性缺失或錯(cuò)義突變進(jìn)行分析，就成為了整個(gè)遺傳學(xué)領(lǐng)域的新的發(fā)展方向。隨著測(cè)序成本的不斷降低，大規(guī)模的全外顯子組以及全基因組隊(duì)列的出現(xiàn)則為這種分析提供了可能。
最近，約翰·佩里（John Perry）團(tuán)隊(duì)利用英國(guó)生物銀行去年年底公開的超過(guò)20萬(wàn)人的全外顯子組數(shù)據(jù)集，試圖尋找與Y染色體嵌合缺失相關(guān)聯(lián)的基因。由于功能性缺失或錯(cuò)義突變會(huì)影響基因功能所以更加罕見(jiàn)的特性，因此需要將同一基因上的功能性缺失或錯(cuò)義突變聚合起來(lái)，再進(jìn)行負(fù)擔(dān)分析（burden test）。
John Perry團(tuán)隊(duì)的研究成果已于近日正式發(fā)表在Nature Communications上 | https://www.nature.com/articles/s41467-021-24504-y
通過(guò)分析超過(guò)8.2萬(wàn)名歐洲男性的數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)與Y染色體嵌合缺失顯著相關(guān)的基因——GIGYF1（GRB10 Interacting GYF Protein 1）與 CHEK2（Checkpoint Kinase 2）。其中，CHEK2 在之前的研究中已被發(fā)現(xiàn)與Y染色體嵌合缺失相關(guān)，而GIGYF1 則是一個(gè)全新的基因。GIGYF1 上的罕見(jiàn)功能性缺失突變，顯著提升了男性白細(xì)胞出現(xiàn)Y染色體嵌合缺失現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)（OR=5.99 [3.04-11.81], p=1.3x10-10），遠(yuǎn)超之前通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析所識(shí)別出來(lái)的任何常見(jiàn)位點(diǎn)。
當(dāng)研究人員發(fā)現(xiàn)GIGYF1編碼的蛋白與胰島素和類胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF1）受體相互作用時(shí)，猜測(cè)該基因功能缺失也會(huì)影響代謝健康，通過(guò)分析一系列代謝相關(guān)的性狀，這一猜測(cè)得以證實(shí)。
具體來(lái)說(shuō)，攜帶GIGYF1 上罕見(jiàn)功能缺失性突變的人群患二型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非攜帶者（OR=6.10 [3.51-10.61], p=1.8x10-12），并且這種關(guān)聯(lián)在矯正身體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index, BMI）后仍然顯著。除此之外，攜帶GIGYF1 上罕見(jiàn)功能缺失性突變的人群也具有更高的脂肪量，更低的胰島素樣生長(zhǎng)因子濃度以及更低水平的握力，這些發(fā)現(xiàn)都與GIGYF1 的生物學(xué)意義相稱。
值得注意的是，GIGYF1 功能缺失在增加Y染色體嵌合缺失風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子水平降低，但是研究組此前針對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長(zhǎng)因子水平的提高可能會(huì)提升出現(xiàn)Y染色體嵌合缺失的風(fēng)險(xiǎn)。研究人員推測(cè)，這可能是由于除了與IGF1相結(jié)合，GIGYF1 還具有其他生物學(xué)功能，例如加強(qiáng)DNA損傷應(yīng)答機(jī)制從而保證DNA的完整性，介導(dǎo)mRNA降解等。
研究人員表示，該研究證實(shí)了Y染色體嵌合缺失和代謝健康之間的潛在聯(lián)系，后續(xù)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)工作將進(jìn)一步揭示這一聯(lián)系。
制版編輯 | 盧卡斯
