脊髓損傷有望修復？可以試試激發(fā)這種神經(jīng)干細胞的潛能
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撰文 | 計永勝
責編 | 何義均 戴 威
中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）包括腦和脊髓，是機體的 “指揮中心”，保證了各器官的協(xié)調活動。然而，它的損傷多是不可逆的，常伴隨神經(jīng)功能的永久喪失。
圖2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦）中各種細胞的功能。（左上為少突膠質細胞，圖源：參考文獻[1]）
近日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院（Karolinska Institutet）細胞和分子生物學系教授喬納斯·弗里森（Jonas Frisén）團隊稱，他們發(fā)現(xiàn)了一種脊髓修復的辦法：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，一種叫作室管膜細胞的細胞，可以分化為少突膠質細胞，提升神經(jīng)細胞的信號傳導能力，有助于小鼠脊髓損傷的修復 [2]。
圖1. 室管膜細胞向少突膠質細胞分化有助于脊髓損傷修復（圖源：參考文獻[2]）
“我們的研究表明可以通過影響神經(jīng)系統(tǒng)的干細胞，讓它們在神經(jīng)損傷修復中發(fā)揮更多的作用?！?文章通訊作者弗里森表示 [3]，“雖然我們的研究還停留在小鼠水平，暫時沒有向人類疾病方向發(fā)展，但可喜的實驗結果還是為刺激受損神經(jīng)系統(tǒng)的修復提供了新的策略?！?/span>
中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，其修復需要多種細胞的參與。其中，室管膜細胞雖有干細胞潛能，但以往認為它修復神經(jīng)系統(tǒng)的能力比較有限。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后，室管膜細胞會被激活，主要分化為星形膠質細胞，形成疤痕，以保證神經(jīng)組織的完整性。但是，這種 “單向” 分化不能使少突膠質細胞的數(shù)量得到補充，嚴重降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的修復效果。
在本次研究中，研究團隊能發(fā)現(xiàn)了室管膜細胞的潛在能力，這要先歸功于大量測序工作。
科研人員首先對1100個多種神經(jīng)細胞進行了單細胞測序，分析其基因表達的調控序列。出乎意料的是，本來只存在于少突膠質細胞前體細胞的轉錄因子—— OLIG2（少突膠質細胞轉錄因子2）和SOX10（少突膠質細胞的主要分子標記物）—— 的調控序列在室管膜細胞中也存在。
圖3. 少突膠質細胞前體細胞和室管膜細胞在基因調控基序上有重疊（圖D）。（圖源：參考文獻[2]）
這使研究人員不得不懷疑，雖然 OLIG2 和 SOX10 只在少突膠質細胞中表達，并不在室管膜細胞表達 [4]，但鑒于調控序列的存在，后者是否有分化為少突膠質細胞的可能呢？
為了檢驗這一猜測，研究團隊在轉基因小鼠身上做了脊髓修復實驗。他們培養(yǎng)了一種讓室管膜細胞特異表達 OLIG2 的小鼠，并檢測脊髓損傷發(fā)生后小鼠室管膜細胞的分化情況。結果顯示，在脊髓背部出現(xiàn)切口損傷后的1天和5天時，小鼠的室管膜細胞的分化潛能被激活，也傾向于向少突膠質細胞分化。
圖4. 表達OLIG2的室管膜細胞在脊髓損傷后向少突膠質細胞分化的潛能被激活。（圖源：參考文獻[2]）
不過，轉基因小鼠的 “特異表達” 人為改變了室管膜細胞原有的分化軌跡。而這樣真能分化出正常的、有脊髓修復能力的少突膠質細胞嗎？
還真能。研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)，小鼠在發(fā)生脊髓損傷后，室管膜細胞發(fā)生增殖，并向損傷部位聚集。表達 OLIG2 的室管膜細胞不但能夠形成星形膠質細胞疤痕，還能形成少突膠質細胞。研究人員將這群細胞命名為室管膜細胞源性少突膠質細胞系（epOLs）。他們發(fā)現(xiàn)，損傷4周后，epOLs 占到了整個室管膜細胞增殖子代的30%之多，并且 epOLs 轉化并不影響星形膠質細胞的產(chǎn)生。
圖5. 脊髓損傷后，表達OLIG2的室管膜細胞轉化為epOLs。（圖源：參考文獻[2]）
并且，在脊髓受損后3個月，epOLs 可以合成髓鞘質包裹軸突形成髓鞘，而髓鞘在神經(jīng)功能的維持中起極其重要的作用。
圖6. epOLs可以使軸突重新被髓鞘包繞。（圖源：參考文獻[4]）
除了背側切口，該研究還涉及了胸部挫傷（thoracic contusion）這種與臨床實際更接近的損傷模型。結果顯示，相比于脊髓背側切口模型，胸部挫傷模型的脊髓受損區(qū)域更廣，12周后，epOLs 產(chǎn)生的數(shù)量也更多，并且 epOLs 有效改善了軸突的傳導性能。也就是說，室管膜細胞 “逆天” 分化出的少突膠質細胞，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能真有修復作用。
圖7. epOLs可以改善軸突的傳導性能。（圖源：參考文獻[2]）
“此項研究通過改變室管膜細胞的基因表達，激發(fā)了室管膜細胞 ‘隱藏’ 的分化潛能，使其向少突膠質細胞轉化。這更加豐富了我們對神經(jīng)干細胞功能的認識?！?中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科特任研究員張艷告訴《知識分子》，“epOLs 有助于脊髓損傷的修復令人振奮。這說明神經(jīng)干細胞可以作為一個細胞庫，為中樞神經(jīng)損傷病人提供神經(jīng)支持細胞和功能修復細胞?！?/span>
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