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5月24日，《細胞》（Cell ）期刊發(fā)表了一篇來自日本科學家的論文。論文提到，新冠病人體內的一些特殊抗體有可能讓病毒感染細胞的能力增強。雖然論文作者并沒有說自己發(fā)現(xiàn)了ADE（antiboday dependent enhancement)，而且這些特殊抗體實際作用多大還未可知，但網(wǎng)上已經(jīng)掀起了關于ADE的大討論。許多媒體就此刊文，直言 “新冠病毒可引發(fā)ADE效應，實錘了?！?/span>ADE究竟是個啥？《細胞》的論文真的讓ADE “實錘” 了嗎？我們又是否需要擔心ADE，還能放心接種新冠疫苗嗎？
本文作者從ADE的概念出發(fā)，介紹了ADE的判斷標準及在真實世界的具體情況，解讀了引起大家熱議的這篇《細胞》論文，并得出以下結論：
體外實驗觀察到的ADE并沒有實際發(fā)生，大家大可不必見ADE色變。
現(xiàn)在說ADE的人很多，而且還特別多的人將其描述得神乎其神，極為高大上。但實際上很多描述的根本就沒說清楚ADE到底是啥，以及到底在什么情況下發(fā)現(xiàn)過。ADE全稱是 antibody dependent enhancement，即抗體增強反應，指對于某一病原體，針對這一病原體的非中和性抗體會增強它的致病性。在臨床上，ADE（Antibody-dependent enhancement of disease)主要表現(xiàn)為體內已有某種病原特異性的抗體的人群在同種病原再次感染后病情加重。體外實驗的ADE是指某種抗體提升病原的感染力（Antibody-dependent enhancement of infectivity）。這主要 “歸功” 于非中和抗體和病原的結合提升了病原入侵宿主細胞的能力。但是需要注意的是，體外實驗的ADE不代表臨床上就會發(fā)生，臨床上的ADE才是真正的我們擔心的ADE。第一，ADE是針對一個具體的病原體而言的，會不會出現(xiàn)ADE現(xiàn)象，首要的取決因素是病原體本身的特征。無論是自然感染還是疫苗接種，人體的免疫反應都是多克隆的，在抗體形成上的表現(xiàn)就是產生的抗體也是多克隆的。這些抗體里有部分是可以消滅病毒的中和性抗體，另一些是非中和性抗體。所以要注意，在針對任何病原體的感染或疫苗接種后，都會有非中和性抗體產生。但是，這些非中和性抗體形成后并不是必然會導致ADE的，只有特定的病原體，才會有ADE。第二，ADE存在與否的判斷標準是抗體導致了致病性增強。這也是非常關鍵的，很多傳新冠ADE的文章，有的沒的說一大堆，卻根本提供不了ADE導致新冠疾病加重的基本證據(jù)。注意，我們這里說的是致病性增強，不是在實驗室的試管里看到一點變化就代表了致病性增強。如果某病原體感染可以出現(xiàn)ADE，證據(jù)應該是如果發(fā)生二次感染，二次感染時的人病情會加重。如果接種疫苗導致ADE，那么證據(jù)會是接種疫苗的人反而出現(xiàn)了更多重癥感染。這些才是實錘證據(jù)。
那些整天ADE的，不會承認一件事，那就是真正確認了的ADE是非常罕見的。最經(jīng)典的并導致嚴重后果的病原體是登革熱病毒。我們以它為例，大家很容易就明白ADE為什么非常罕見。
首先，它有多個不同的血清型。針對其中一個血清型產生的抗體，無論是來自感染或是疫苗接種，對其它血清型的病毒還可以起結合作用，但不能中和，沒有保護作用。也就是成了非中和性的結合抗體。
其次，登革熱病毒可以感染人體的一些免疫細胞，而這種感染的捷徑恰恰是非中和性抗體。為什么？像我們之前說的，針對血清型甲的抗體，碰上血清型乙的病毒后，中和不了后者，但仍然可以結合在病毒乙上——成了披著抗體外套的活病毒。人體的一些免疫細胞又天生會去“吃”有抗體包裹的東西。在一般情況下，免疫細胞吃了抗體包著的東西后都會把后者降解。但登革熱病毒恰恰是個另類，病毒非但死不了，還找到了自己喜歡的宿主，直接在這些免疫細胞里安營扎寨，繁衍興盛起來。
正因為有這兩個極為特殊的特性，一個人第一次感染登革熱的時候一般都問題不大，免疫系統(tǒng)可以應付。一旦康復后再度感染，而且感染的是另一種血清型的病毒，那么病毒的繁衍擴增會遠比上一次厲害，導致病情也更為兇險。也就是說出現(xiàn)了因為非中和性抗體導致致病性增強的現(xiàn)象，即真正的ADE。
對應第一部分我們提到的ADE概念，再看登革熱發(fā)生ADE的過程，不難發(fā)現(xiàn)，能發(fā)生ADE的病原體本身是要非常有特點的，特別是要有本事利用非中和性抗體，這不是隨便一個病原體都能做到的。
由于登革熱的ADE實在太經(jīng)典，還導致過登革熱疫苗折戟沉沙——開發(fā)了針對一種血清型的疫苗，在臨床試驗里導致接種者因感染其它血清型病毒而發(fā)生重癥。還有一種奇怪的現(xiàn)象，那就是ADE經(jīng)常被 “濫用” 于解釋各種實驗現(xiàn)象，特別是失敗的實驗。
比如，一個在研疫苗，做著做著發(fā)現(xiàn)臨床試驗里沒比對照組好，ADE經(jīng)常就會作為一種潛在的解釋方式提出來。有些時候，甚至不用到病原體真正感染的人身上，在動物實驗，甚至細胞實驗里看到病原體進入細胞的能力增強了，都會被歸結到ADE。
當然，很多研究提出ADE作為一種解釋，是探討實驗現(xiàn)象背后有哪些理論上的可能性，不是說它們在實錘ADE真的發(fā)生了。但那些亂傳ADE的，基本分不清學術論文里 “結果” 部分與 “討論” 部分的區(qū)別。那些說因為ADE，所以HIV和SARS疫苗做不出來的，都屬于此類。HIV因其超群的突變能力，免疫逃逸迅速，疫苗自然難做，ADE根本排不上號。至于SARS，由于疫情消失，根本無法做疫苗的臨床試驗。SARS觀察到的ADE也是體外細胞實驗，距離真正的ADE相去甚遠。
對于網(wǎng)上那些傳新冠ADE的，特別是說什么疫苗因為ADE不安全的，可以明確說，這些說法絕對都是錯的。新冠現(xiàn)在有非常充分完善的證據(jù)，證明沒有ADE，而且新冠疫苗的研發(fā)過程中也確認了沒有ADE影響。
就像前文提到的，有沒有ADE，關鍵取決于病原體本身的特征。新冠病毒有ADE的風險嗎？以下兩條可以作為關鍵證據(jù)，直接把這一可能性排除掉。
如果有ADE，二次感染中重癥的比例會大幅增加，甚至二次感染本身就會非常常見——既然能靠抗體增加致病性，康復者體內的抗體自然會導致康復者再度感染的風險要高于從未感染過的人。但現(xiàn)實是，新冠二次感染雖然有發(fā)生，但并不屬于常見情況，也未發(fā)現(xiàn)二次感染后重癥風險增加。現(xiàn)在也有研究明確證明新冠自然感染得來的免疫力是有保護作用的，比如丹麥之前一項真實世界數(shù)據(jù)分析顯示自然感染的保護效力達到了80%。新冠治療中血漿療法的作用更是直接與ADE相悖，說ADE實錘的那幫人，都應該把新冠血漿療法好好查查，這是把ADE錘死的實錘。什么是血漿療法？就是用康復者血清來治療感染新冠的病人。血漿療法靠的是什么？康復者血清里的抗體。我們之前說了，感染病毒后產生的抗體必然是多克隆的，這些康復者血清里除了中和抗體外，絕對會有非中和性抗體，甚至非中和性抗體還會是大多數(shù)。如果新冠病毒有ADE，病人體內已經(jīng)感染了病毒，血漿療法引入大量抗體，這些病毒不還樂瘋了？病人病情肯定會加重。但現(xiàn)實是，雖然血漿療法療效有限，卻沒有導致病情加重。
那些把ADE說得天花亂墜的，都應該好好看看上面這兩條證據(jù)。這兩條證明了新冠沒有ADE。此外，一些傳ADE的，整天神秘兮兮，吹得好像只有他們幾個知道有ADE這么回事，做疫苗研發(fā)的藥企、做監(jiān)管的FDA都不知道一樣。
真相是FDA在設定新冠疫苗緊急授權標準時就把排除ADE考慮進去了。疫苗緊急授權的標準之一，是在三期臨床試驗里，安慰劑組必須有5例重癥。
為什么要有這條標準？因為如果接種疫苗后感染新冠會有ADE，那么疫苗組會出現(xiàn)更多重癥。安慰劑組至少有5例重癥后，我們可以比較，疫苗組是否沒有出現(xiàn)重癥增加的現(xiàn)象，幫助排除ADE。三期臨床試驗的結果里，無論是輝瑞/BioNTech、Moderna這類mRNA疫苗，還是強生、阿斯利康這類腺病毒疫苗，雖然技術平臺不同，但每個都能防止重癥，這是新冠疫苗沒有ADE的實錘。
雖然我們列舉了很多證據(jù)，說明新冠以及新冠疫苗都沒有ADE，但很多人可能還是會不服氣，特別是現(xiàn)在傳出來的《細胞》上的論文證明新冠ADE。畢竟《細胞》是頂級學術期刊，微信上幾個公眾號傳ADE可能是胡說八道，《細胞》上的論文總不是胡說吧？在這里，我要提醒一句，最好分清楚《細胞》那篇論文里說的是什么，與一些公眾號描述《細胞》論文里說了什么，二者還真不一定是一樣的。
網(wǎng)上傳的是5月19日被《細胞》接受發(fā)表的論文 “An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies ”。里面講的是，日本的研究人員發(fā)現(xiàn)，通過體外實驗發(fā)現(xiàn)一種增強SARS-CoV-2病毒入侵能力的抗體。這種抗體是通過改變病毒刺突蛋白的結構，使其更容易和細胞表面的ACE2受體結合。也就是說，與經(jīng)典ADE不同，這種抗體并沒有利用自身片段協(xié)助病毒入侵，是間接起的作用。這個研究有沒有新穎之處？當然有。以前我們研究針對新冠的抗體，注意力都在能中和病毒的抗體上，不能中和的直接都劃為非中和抗體，扔在一邊，很少去考慮，這些抗體也是可以和病毒結合的，結合后會發(fā)生什么。但這個研究發(fā)現(xiàn)，非中和抗體并不都是啥也不干的抗體，一些在結合新冠病毒后仍是會搞點事的，比如論文里描述的那些能讓病毒與ACE2結合更好的抗體。增加與ACE2的結合能力意味著有可能讓病毒感染細胞的能力增強。這也是為什么很多人把這個說成是ADE的原因。但論文里觀察到并不是真正的ADE，甚至這些特殊抗體實際作用多大還未可知。真正的ADE是要讓病原體致病性增加的。論文里只是在體外實驗里觀察到這些抗體可以讓病毒進入細胞的能力增強，這并不等于在臨床會加重病情，也不等于在人體中這些抗體能起多大作用可不好說，畢竟還有中和抗體等其它抗體在。這一點在《細胞》文章中有明確描述。更明確地講，在臨床上我們并沒有發(fā)現(xiàn)二次感染SARS-CoV-2后病情加重的患者，而疫苗臨床試驗結果也說明疫苗免疫可以增強人群對SARS-CoV-2感染的抵抗力。體外實驗觀察到的ADE并沒有實際發(fā)生，大家大可不必見ADE色變。《細胞》論文里發(fā)現(xiàn)的特殊抗體的 “增強” 機制，也與登革熱的ADE機制完全不同，對最終致病性的影響應該遠不如后者。為什么？登革熱是與非中和抗體結合后，直接靠抗體與免疫細胞的結合來入侵后者。這是為病毒開辟了新戰(zhàn)場，威力巨大，也是為什么登革熱能有那么嚴重的ADE的原因。而《細胞》論文里發(fā)現(xiàn)的機制是一些抗體與刺突蛋白結合后，改變后者構象，相當于優(yōu)化了后者與ACE2結合的能力，感染路線、方式都沒有改變。比起登革熱的開辟新戰(zhàn)場，這些特殊抗體只能算是小打小鬧。在其它抗體特別是中和抗體大量存在的情況下，如此小打小鬧的意義更是可疑。話說回來，由于人體產生抗體都是多克隆，出現(xiàn)這篇論文里發(fā)現(xiàn)的“另類”也不奇怪。類似的，在制藥業(yè)，對于同一個靶點，制作抗體既能出激活性的，也能出阻斷性的。甚至大名鼎鼎的腫瘤免疫藥之王“K”藥，當年研發(fā)時是希望做個激活性抗體，但制作了一大堆抗體，最后只做出了個阻斷性抗體。所以，也不必因為這篇論文里的發(fā)現(xiàn)，就覺得新冠是個奇葩，專出特例。
最后，在《細胞》的論文里，提到ADE都是在最后的討論部分，作者可沒說自己發(fā)現(xiàn)了ADE。我們描述別人的研究工作時，也可以借鑒一下翻譯的原則——信達雅。別人明明沒說的東西，報道時放進標題還說得驚悚無比，莫說配不上 “信達雅”，連個 “真” 字都沒了。
注：本文首發(fā)于微信公眾號“一個生物狗的科普小園”，《知識分子》獲授權轉載，轉載時有修訂。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.032周葉斌博士，免疫學研究者，目前在藥企從事腫瘤免疫的新藥研發(fā)工作，業(yè)余也寫一些科普文章（微信公眾號 “一個生物狗的科普小園”）。本文僅代表作者個人觀點，不代表任何組織與單位。
