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饒毅：如何發(fā)現(xiàn)新藥

2020/04/11
導(dǎo)讀
人類對(duì)于藥物的認(rèn)識(shí)起源很早，可能動(dòng)物就有尋找藥物的跡象。
圖源：pixavay.com

撰文 | 饒毅

人類對(duì)于藥物的認(rèn)識(shí)起源很早，可能動(dòng)物就有尋找藥物的跡象。

但是，藥物作用的現(xiàn)代科學(xué)研究不出三百年，事實(shí)上大部分主要在二十世紀(jì)，雖然十九世紀(jì)后期也有一些。藥物的科學(xué)研究與人類對(duì)于化學(xué)的認(rèn)識(shí)和生理學(xué)的理解密切相關(guān)?；瘜W(xué)分析和化學(xué)合成困難的時(shí)代，難以分析和產(chǎn)生新的藥物。生理學(xué)基礎(chǔ)缺乏的時(shí)代，難以合理藥物設(shè)計(jì)。

一百年前，德國(guó)科學(xué)家厄立希建立了現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)和研究的第一個(gè)范式。今天仍然被普遍應(yīng)用。
 
一、藥物作用的研究

目前認(rèn)為蘇格蘭出生的海軍軍醫(yī)James Lind（1716-1794）首創(chuàng)了嚴(yán)格檢驗(yàn)藥物作用的記錄。長(zhǎng)期出海的人會(huì)出現(xiàn)壞血病，有人認(rèn)為桔子或檸檬有治療作用。1747年，Lind在Salisbury號(hào)英國(guó)軍艦上用12位水手進(jìn)行了對(duì)照試驗(yàn)，每組兩人，第一組用蘋(píng)果汁、第二組食品添加劑硫酸、第三組醋、第四組海水、第五組桔子和檸檬、第六組大麥湯。他的結(jié)果顯示：第五組有效，第一組稍有改善。他從海軍退役后，發(fā)表了這些結(jié)果（Lind，1753）。Lind不是提出壞血病治療方法的第一人，但他是第一位進(jìn)行藥物效果對(duì)照試驗(yàn)者。1799年，德國(guó)科學(xué)家Adolph Friedrich Nolde （1764-1813）提出驗(yàn)證藥物療效需要?jiǎng)游锖腿梭w試驗(yàn)，要有正常人也要有病人，而且需要避免病人知道用藥情況而有偏見(jiàn)（Muscholl，1995）。

德國(guó)化學(xué)家Friedrich Gren (1760-1798)于1791年提出藥物學(xué)（Materia Medica）和藥理學(xué)的區(qū)別：描述和收集藥物為藥物學(xué)，研究藥物作用的科學(xué)為藥理學(xué)。德國(guó)醫(yī)生Johann Christian Reil (1759-1813)于1799年發(fā)表《未來(lái)藥理學(xué)原則》一文，列出8項(xiàng)原則：需要好的常識(shí)、有質(zhì)疑精神，研究需要標(biāo)準(zhǔn)化，用病人做研究也同樣，實(shí)驗(yàn)需要可以經(jīng)常、在同樣條件下那個(gè)重復(fù)，一個(gè)藥物應(yīng)該單獨(dú)檢驗(yàn)、不宜與其他合用，作用應(yīng)該特異、而非含糊，需要直接經(jīng)歷觀察藥物作用，藥理學(xué)名稱需要清晰（Reil，1799；Gaw，2016）。

法蘭西學(xué)院生理學(xué)家Fran?ois Magendie (1783-1855)從1831年起先在動(dòng)物做藥物實(shí)驗(yàn)，按動(dòng)物得到能夠預(yù)計(jì)效果之后再在人身上做試驗(yàn)，以生理學(xué)途徑建立了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)。他的學(xué)生Claude Bernard (1813–1878)對(duì)美洲筒箭毒作用和一氧化碳結(jié)合血紅蛋白的研究也同樣從生理途徑研究藥理學(xué)。這樣不僅研究藥物作用機(jī)理，也推動(dòng)生理學(xué)原理研究。

德國(guó)科學(xué)家Rudolf Buchheim (1820–1879)在藥物學(xué)的基礎(chǔ)上，建立了實(shí)驗(yàn)室，1865年正式命名為藥理學(xué)研究所為世界上第一次獨(dú)立的藥理學(xué)研究所，他培養(yǎng)了九十多個(gè)學(xué)生（Habermann，1974；Jansone et al. ，2016）。他的學(xué)生Oswald Schmiedeberg (1838-1921)培養(yǎng)了來(lái)自二十多個(gè)國(guó)家一百二十多位學(xué)生，讓藥理學(xué)傳遍世界。他的美國(guó)學(xué)生John Jacob Abel (1857-1938)留學(xué)德國(guó)7年，1891年成為美國(guó)第一位藥理學(xué)教授、1893年成為美國(guó)第一位藥理系主任，創(chuàng)辦了《生物化學(xué)雜志》（JBC）和《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》（JPET）。Schmiedeberg的學(xué)生Hans Horst Meyer (1853-1939)最著名的工作是提出全身麻醉藥的藥效與其脂溶性相關(guān)，可能是因?yàn)槿樗幦谠诩?xì)胞脂膜而干擾神經(jīng)細(xì)胞的功能。
 
二、化學(xué)治療

猶太裔德國(guó)科學(xué)家Paul Ehrlich（厄立希，1854-1915）推動(dòng)藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)治療學(xué)發(fā)展，催生了“化學(xué)治療”。


厄立希中學(xué)開(kāi)始對(duì)科學(xué)感興趣，特別是化學(xué)。比他大九歲的表哥Carl Weigert（1845-1904）是病理學(xué)家，曾帶還是中學(xué)生的厄立希去實(shí)驗(yàn)室看細(xì)胞染色。因德國(guó)的大學(xué)可以學(xué)生自由轉(zhuǎn)學(xué)，厄立希去過(guò)多個(gè)大學(xué)，從Breslau開(kāi)始，轉(zhuǎn)Strasbourg、Breslau、Leipzig。他接觸到解剖學(xué)家Heinrich Wilhelm von Waldeyer（1836-1921）、化學(xué)家Adolf von Baeyer（1835-1917，合成靛藍(lán)染料）、病理學(xué)家Julius Cohnheim（1839-1884），遇到過(guò)當(dāng)時(shí)還籍籍無(wú)名的鄉(xiāng)村醫(yī)生Robert Koch（1843-1910）。在醫(yī)學(xué)院期間，他研究了多種染料對(duì)組織、細(xì)胞的染色。23歲時(shí)，厄立希發(fā)表第一篇論文“苯胺染料及其顯微技術(shù)中應(yīng)用的知識(shí)貢獻(xiàn)”（Ehrlich，1877）。24歲時(shí)發(fā)表醫(yī)學(xué)博士論文題為“組織染色的理論與實(shí)踐貢獻(xiàn)”，第一部分為“染色的化學(xué)概念”，第二部分“苯胺染料及其化學(xué)、技術(shù)、組織學(xué)關(guān)系”（Ehrlich，1878），認(rèn)為染色是化學(xué)反應(yīng)、不是物理吸附，染色的特異性與染料的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。生物化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)專家、米曼方程式提出者Leonor Michaelis（1875-1949）認(rèn)為厄立希在其博士論文就意識(shí)到外源物質(zhì)通過(guò)化學(xué)結(jié)合細(xì)胞的物質(zhì)是染色的本質(zhì)，預(yù)見(jiàn)了側(cè)鏈學(xué)說(shuō)（Michaelis，1919）?？茖W(xué)史家Maria-Louise Eckmann認(rèn)為這一思想貫穿厄立希一生的研究（Eckmann，1959）。

醫(yī)學(xué)院畢業(yè)后后厄立希到柏林的Charité醫(yī)院工作十年，在血液學(xué)方面做出重要發(fā)現(xiàn)。厄立希研究了機(jī)體對(duì)氧的需求，提出氧化還原與染色的關(guān)系。他的論文預(yù)示他今后的“側(cè)鏈學(xué)說(shuō)”：在活的原生質(zhì)中，特異的結(jié)構(gòu)有（化學(xué)）核負(fù)責(zé)細(xì)胞特異的功能，核外結(jié)合側(cè)鏈，其原子和原子復(fù)合體僅僅起著對(duì)細(xì)胞輔助的重要性，但一般對(duì)關(guān)鍵活性不重要（Ehrlich，1885）。

1882年，Koch發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌后，厄立希訪問(wèn)了Koch的實(shí)驗(yàn)室，發(fā)明了結(jié)核桿菌的染色方法。1885年厄立希在Charité醫(yī)院的科室負(fù)責(zé)人去世，換了領(lǐng)導(dǎo)后，厄立希與其關(guān)系很不好。厄立希也患了結(jié)核，1888年病假后未回Charité醫(yī)院。痊愈后，他在岳父資助下，自己開(kāi)實(shí)驗(yàn)室，研究過(guò)可卡因，也研究了植物毒素。

1890年秋，當(dāng)年的鄉(xiāng)村醫(yī)生的Koch已因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)炭疽桿菌和結(jié)核桿菌而成為微生物學(xué)權(quán)威。他邀厄立希到其柏林的Moabit市立醫(yī)院任職。Koch建立“傳染病研究所”。1890年，研究所的Emil von Behring和北里柴三郎在抗體研究突破之后，厄立希也在抗體研究有重要貢獻(xiàn)。1896年厄立希得到支持建立“血清研究和檢驗(yàn)研究所”，1899年，厄立希的研究所搬到法蘭克福，改名為實(shí)驗(yàn)治療研究所。研究所也支持和培養(yǎng)了英國(guó)藥理學(xué)家Henry Dale（1875-1968）等重要科學(xué)家。

厄立希對(duì)現(xiàn)代藥物治療學(xué)的作用，不亞于他對(duì)免疫學(xué)的作用。在理論上，他與“受體”概念的發(fā)展有關(guān)。在實(shí)踐上，他提出可以篩選類似的化學(xué)分子，從中找到只殺感染病菌、而不影響人的藥物，開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)治療（chemotherapy）：經(jīng)典的化學(xué)治療是用合成的化學(xué)分子直接作用于感染的病原菌（Dale，1960）。
 
三、藥物分子化學(xué)結(jié)構(gòu)
與生物學(xué)活性的關(guān)系

厄立希在組織學(xué)、免疫學(xué)和藥理學(xué)等多方面做出了重要的貢獻(xiàn)。他的化療工作與另兩方面有聯(lián)系。他首先集中精力的第一個(gè)領(lǐng)域是染色（Ehrlich，1956），組織染色這是他發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞的基礎(chǔ)，但他也研究過(guò)結(jié)合病原菌的染料，他認(rèn)為分子結(jié)合是治療的必要基礎(chǔ)。他的第二個(gè)領(lǐng)域是免疫（Ehrlich，1959），而研究過(guò)程中對(duì)于受體的概念和治療的經(jīng)驗(yàn)，也為他第三個(gè)領(lǐng)域化學(xué)治療打下了伏筆（Ehrlich，1960）。篩選化學(xué)分子的方法成為現(xiàn)代藥物工業(yè)的基礎(chǔ)。

厄立希的表哥Carl Weigert是第一位用染料染細(xì)菌的科學(xué)家。這是厄立希從染料角度開(kāi)始研究藥物的緣由之一。與染料一樣，藥物作用需要直接接觸的概念在厄立希之前已經(jīng)知道。1881年，厄立希發(fā)現(xiàn)亞甲藍(lán)可以染細(xì)菌（Ehrlich，1881）。1884年丹麥科學(xué)家Christian Gram (1853-1938) 發(fā)明了對(duì)細(xì)菌分類迄今仍非常有用的革蘭氏染色法。1885年，厄立希發(fā)現(xiàn)亞甲藍(lán)注射到活體動(dòng)物后染色神經(jīng)系統(tǒng)（Ehrlich，1885）。1890年，他和Arthur Leppman (1854-1897)用亞甲藍(lán)治療神經(jīng)和風(fēng)濕病（Ehrlich and Leppman，1890）。1891年，Paul Guttmann (1834-1893)和厄立希認(rèn)為：亞甲藍(lán)在體外可染導(dǎo)致瘧疾的瘧原蟲(chóng)，而亞甲藍(lán)注射入體內(nèi)可以進(jìn)到紅細(xì)胞，那么就有理由用亞甲藍(lán)治療瘧疾。因此他們?cè)嚵私o兩位病人（21歲的男仆和57歲的水手）注射亞甲藍(lán)，都起了一定作用（Guttmann and Ehrlich，1891）。不過(guò)其作用不如當(dāng)時(shí)已經(jīng)有的奎寧，所以沒(méi)有推廣，但給Ehrlich以后做化學(xué)治療打下了基礎(chǔ)。1902年，厄立希和日本來(lái)的志賀潔(Kiyoshi Shiga，1871–1957)系統(tǒng)地篩選了幾百種合成化合物對(duì)動(dòng)物感染的治療作用（Felsenfeld，1957）。1904年，他們發(fā)現(xiàn)錐蟲(chóng)紅可以治療錐蟲(chóng)感染，但錐蟲(chóng)會(huì)出現(xiàn)抗藥性（Ehrlich and Shiga，1904）。

藥物構(gòu)效關(guān)系的研究由德國(guó)和英國(guó)科學(xué)家所開(kāi)創(chuàng)（Ehrlich，1898）。1859年，德國(guó)化學(xué)家Carl Stahlschmidt（1831-1902）發(fā)現(xiàn)士的寧分子甲基化后，不再引起肌肉強(qiáng)直，而如筒箭毒的毒性（Stahlschmidt，1859）。英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的有機(jī)化學(xué)家Alexander Crum Brown （1838-1922）和Thomas Fraser（1841-1920）在此基礎(chǔ)上合成一系列化合物，發(fā)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)活性的關(guān)系（Crum-Brown and Fraser，1868，1869）。

厄立希是第一位利用已知的藥效關(guān)系，而發(fā)明藥物篩選方法（Riethmiller， 2005）。
 
四、藥物分子的篩選

厄立希的方法分兩步：首先找到一個(gè)有治療作用的化學(xué)分子（現(xiàn)在稱為先導(dǎo)化合物），第二步是對(duì)它進(jìn)行化學(xué)修飾和改造，獲得一大批衍生分子，通過(guò)篩選找到作用最佳、副作用最弱的分子（Ehrlich，1907；1910）。厄立希的方法迄今仍然廣泛使用（Kaufmann，2008）。

導(dǎo)致非洲昏睡病的錐蟲(chóng)，是厄立希首創(chuàng)方法的應(yīng)用領(lǐng)域。當(dāng)時(shí)錐蟲(chóng)病研究主要是法國(guó)巴黎的巴斯德研究所、英國(guó)利物浦的熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院和德國(guó)法蘭克福的Georg-Speyer研究所。當(dāng)時(shí)找到三類治療錐蟲(chóng)病的分子：二苯甲胺類染料(其中副臺(tái)紅效果最好)、聯(lián)苯胺（其中以錐蟲(chóng)紅最佳）、砷劑（Ehrlich，1907）。應(yīng)用砷劑治療錐蟲(chóng)病是發(fā)現(xiàn)瘧原蟲(chóng)導(dǎo)致瘧疾的法國(guó)醫(yī)生Alphonse Laveran (1845–1922)。他也發(fā)現(xiàn)非洲嗜睡病的病因是錐蟲(chóng)。1903年，他發(fā)現(xiàn)砷劑對(duì)錐蟲(chóng)病有作用，但在體內(nèi)效果不佳，可與錐蟲(chóng)紅聯(lián)合用藥（Ehrlich，1906）。1905年，在英國(guó)利物浦熱帶醫(yī)學(xué)院工作的加拿大醫(yī)生Harold Thomas（1875-1931）與同事Anton Breinl（1880-1944）發(fā)現(xiàn)含砷的化合物atoxyl在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)錐蟲(chóng)病有作用(Thomas and Breinl，1905)。

1903年，厄立希和志賀潔也曾試過(guò)atoxyl，但在試管中沒(méi)有觀察到其對(duì)錐蟲(chóng)的作用，因而放棄了。在得知英國(guó)的結(jié)果后，厄立希決定尋找相關(guān)的新分子，試圖得到治療作用更好、毒性更低的藥物（Ehrlich，1910）。

Atoxyl是由當(dāng)時(shí)在法國(guó)Montpellier大學(xué)工作的Antoine Béchamp（1816-1908）所合成的，他認(rèn)為其化學(xué)結(jié)構(gòu)是砷酸和苯胺的酰胺（Béchamp，1863）。厄立希與Alfred Bertheim (1879-1914)發(fā)現(xiàn)atoxyl其實(shí)是對(duì)氨基苯砷酸（Ehrlich and Bertheim，1907; Ehrlich，1907）。雖然是同分異構(gòu)體，這兩種結(jié)構(gòu)有相當(dāng)大的差別。


在理解了atoxyl的正確結(jié)構(gòu)后，厄立希和Bertheim進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，制造了一大批化合物。因?yàn)榘被诒江h(huán)對(duì)面位置，所以很容易修飾。例如，在氨基上加乙酰得到arsacetin（亦稱acetylatoxyl）得到306分子，其治療作用提高，在小鼠可達(dá)百分之百（Ehrlich，1907），但有其他毒性。他們還合成了其他分子，并檢測(cè)了其對(duì)錐蟲(chóng)病的治療作用，有些如408（偶砷苯基甘氨酸）作用提高、副作用減少。


1905年，德國(guó)動(dòng)物學(xué)家Fritz Schaudinn (1871–1906) 和 醫(yī)生Erich Hoffmann (1868–1959)發(fā)現(xiàn)梅毒的致病原因是梅毒鉤端螺旋體，Hoffmann建議厄立希試用砷劑治療梅毒。厄立希忙于錐蟲(chóng)病，在1907和1909年沒(méi)進(jìn)行過(guò)梅毒的治療，但把自己已有的砷劑給發(fā)現(xiàn)淋病病原體的朋友Albert Neisser (1855-1916)，請(qǐng)他在梅毒的猴子模型上檢驗(yàn)治療作用，給Neisser的分子之一是606（第六批化合物的第六個(gè)分子），Neisser沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其治療作用。

在錐蟲(chóng)病治療告一段落后，也有了日本北里柴三郎推薦的學(xué)生秦佐八郎（Sahachiro Hata，1873-1938）到厄立希實(shí)驗(yàn)室做助手，厄立希決定專注梅毒治療（Ehrlich，1910）。1909年秦佐八郎用兔的梅毒模型篩選厄立希研究所已有的砷劑。他發(fā)現(xiàn)：606具有顯著的治療梅毒的作用（Ehrlich and Hata，1910）。1907年厄立希研究所的Bertheim就合成了的606，化學(xué)名稱為二羥基二氨基聯(lián)砷苯（亦稱arsphenamine，胂凡納明，商品名Salvarsan）。但等到秦佐八郎才發(fā)現(xiàn)其治療梅毒的作用。經(jīng)過(guò)更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類試驗(yàn)后，厄立希和秦佐八郎于1910年在“內(nèi)科學(xué)大會(huì)”報(bào)告606的作用，引起極大反響，各地立即有很多要求進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)。廣泛的驗(yàn)證證明606確實(shí)有治療梅毒的作用，其推廣使得五年內(nèi)歐洲的梅毒減少到一半。不過(guò)也有人反對(duì)應(yīng)用，俄國(guó)東正教曾認(rèn)為梅毒是神對(duì)不道德者的處罰，不應(yīng)該治療。


606也有副作用和其他問(wèn)題。1914年，合成了水溶性較好、副作用較小的914。1930年，發(fā)現(xiàn)厄立希實(shí)驗(yàn)室以前合成的599效果更好。自此至青霉素應(yīng)用之前，599是治療梅毒的最常用藥物。

厄立希于1906年提出“魔彈”的概念：理想的魔彈是只對(duì)病原體有親和力并起損害或殺傷作用，而對(duì)人體沒(méi)有親和力、亦無(wú)損傷作用（Ehrlich，1906）。606是一例，914、599更符合。

606開(kāi)創(chuàng)了抗生素革命（Gensini, Conti and Lippi，2007；Bosch and Rosich，2008）。1932年，德國(guó)的Gerhard Domagk（1895-1964）用厄立希同樣方法篩選治療細(xì)菌性感染的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)含磺胺的紅色染料可以治療小鼠的鏈球菌感染。他于1935年發(fā)表這些結(jié)果，這一分子以后商品名為百浪多息，代表磺胺類抗生素的誕生。

1928年9月3日，英國(guó)倫敦圣瑪麗醫(yī)院的Alexander Fleming (1881-1955)旅游回實(shí)驗(yàn)室后發(fā)現(xiàn)在一個(gè)培養(yǎng)皿中葡萄球菌生長(zhǎng)在一邊，而另外一邊出現(xiàn)了霉菌感染，靠近霉菌的培養(yǎng)基上面沒(méi)有葡萄球菌生長(zhǎng)。他注意到這一偶然現(xiàn)象，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)特定的霉菌（青霉菌）可以產(chǎn)生對(duì)熱不敏感的分子，抑制一些種類的細(xì)菌（但不抑制其他細(xì)菌）的生長(zhǎng)。青霉菌分泌的抑菌分子，被德國(guó)移民英國(guó)的猶太科學(xué)家Ernst Chain (1906-1979)和澳大利亞移民英國(guó)的Howard Florey (1898-1968) 以及他們的同事最有效的提取。1940年5月25日，他們用部分純化的分子在小鼠實(shí)驗(yàn)證明有效，以后進(jìn)一步得到驗(yàn)證，他們稱其中的化療物質(zhì)為“青霉素”（Chain et al.，1940）。1941年1月他們第一次將青霉素用于人的細(xì)菌感染，觀察到了顯著的治療作用，以后被一系列試驗(yàn)所驗(yàn)證（Abraham et al.，1941）。經(jīng)過(guò)一系列工作，他們和同事最終獲得了純化的青霉素。
 
五、藥物篩選小結(jié)

抗菌藥物極大改善了人類生存狀況。經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)的整體進(jìn)步、疫苗和抗生素可能是二十世紀(jì)人類壽命顯著提高的三個(gè)最主要原因。厄立希參與了其中兩方面的工作，抗體和抗菌藥物，特別是在抗菌藥物發(fā)明方面有開(kāi)創(chuàng)性研究。

厄立希之前的科學(xué)家認(rèn)識(shí)到藥物分子需要直接結(jié)合其作用的對(duì)象（如抗菌藥物需要結(jié)合病原菌），厄立希研究染料對(duì)病原菌的作用，其他人先發(fā)現(xiàn)砷劑的作用。厄立希確定有效砷劑的分子結(jié)構(gòu)式，通過(guò)改造它獲得衍生化合物，得到作用更強(qiáng)、副作用更小的藥物。青霉素的特異性遠(yuǎn)高于砷劑，更符合所謂魔彈的描述。青霉素可以治療一批當(dāng)時(shí)常見(jiàn)的病原菌感染，是人類的福音。其后鏈霉素（Schatz, Elizabeth and Waksman，1944）、氯霉素（Ehrlich et al.，1947）、紅霉素（McGuire et al.，1952）、慶大霉素（Weinstein et al.，1963）等等如雨后春筍不斷被發(fā)現(xiàn)，使很多感染性疾病得到了控制。

雖然今天有更多的尋找藥物的方法，但二十世紀(jì)初所用的藥物篩選方法仍然沿用至今，為合理藥物設(shè)計(jì)的重要方法之一。
 
《生物學(xué)概念與途徑》2020年版第八章 “篩選”之一部分。該章其他內(nèi)容為遺傳篩選，以生物鐘為例。
 
注1：Gren 于1790年創(chuàng)辦德國(guó)《物理學(xué)雜志》，Reil 于1795年創(chuàng)辦德國(guó)《生理學(xué)雜志》

注2：Meyer指導(dǎo)和影響過(guò)四位諾獎(jiǎng)得主：1934的George Hoyt Whipple （1878-1976）, 1936的Otto Loewi (1873-1961), 1938的Corneille Heyman (1892-1968) 和1947的 Carl Ferdinand Cori (1896-1984)。Ehrlich的老師Adolf von Baeyer獲1905年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)、Robert Koch獲1905年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Alphonse Laveran因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)瘧原蟲(chóng)而獲1905年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。厄立希因?yàn)樵诿庖邔W(xué)的貢獻(xiàn)于1908年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Gerhard Domagk獲1939年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Fleming、Chain和Florey獲1945年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

  
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遺傳和分子神經(jīng)生物學(xué)家、北京大學(xué)講席教授、北京大學(xué)理學(xué)部主任、《知識(shí)分子》主編
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