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最近發(fā)表在BMC Developmental Biology 上的一篇文章報告了一種新建立的“人體胰腺類器官”，為研究胰腺提供了新的方法。作者用取自人體胰腺的細(xì)胞創(chuàng)建了自組裝的組織狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)以更簡單的方式模擬了人體胰腺，從而幫助我們了解這個器官的發(fā)育、構(gòu)成和功能。在這項(xiàng)研究中，作者不僅建立了這些“微型”的胰腺類器官，而且能夠讓這些類器官在很長的一段時間內(nèi)得以擴(kuò)增，同時具有持久的遺傳穩(wěn)定性。作者希望這種基于細(xì)胞的技術(shù)能幫助解析不斷發(fā)生在細(xì)胞和組織水平上的生物過程，讓我們找到越來越好的治療干預(yù)措施，從根本上解決糖尿病、胰腺癌等許多胰腺疾病的問題。這些基于細(xì)胞的技術(shù)以及其它類似的技術(shù)有助于我們越來越深入地了解疾病，找到更加有效的疾病治療方法。

類器官是一種在3D細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中進(jìn)行器官特異性的組織細(xì)胞培養(yǎng)的新技術(shù)。這種技術(shù)能形成3D細(xì)胞簇，這些細(xì)胞簇能復(fù)制許多器官來源的特征。對人體類器官模型的開發(fā)有助于我們更多地了解體內(nèi)器官的形成和功能，從而幫助治愈患病的器官。

在BMC Developmental Biology上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，作者描述了人胰腺類器官（hPO）的產(chǎn)生，并展示了它們在未來研究中的用途。胰腺位于胃旁，在我們的消化系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用。在胰腺中主要存在三種細(xì)胞類型：1）位于胰島中的內(nèi)分泌細(xì)胞，其產(chǎn)生各種激素，包括控制我們體內(nèi)糖代謝的胰島素；2）產(chǎn)生消化酶的腺泡細(xì)胞；3）形成導(dǎo)管的胰導(dǎo)管細(xì)胞（圖1），用于收集消化酶并將它們運(yùn)送到小腸以幫助分解食物。

這些細(xì)胞的功能異常與一系列胰腺疾病有關(guān)。胰腺癌會影響所有這些細(xì)胞類型，在英國，胰腺癌的存活率是所有癌癥類型中最低的。糖尿病是最常見的內(nèi)分泌疾病，在英國有超過400萬人患有糖尿病。其他的疾病雖然不太為人所知，但是嚴(yán)重程度絲毫不亞于前兩個，它們包括胰腺炎（胰腺炎癥）、囊性纖維化（其影響導(dǎo)管細(xì)胞）和胰腺功能不全（腺泡細(xì)胞功能降低）。嚴(yán)重的胰腺疾病常常使患者陷入絕境，不得不等待已故捐獻(xiàn)者的胰腺或胰島細(xì)胞進(jìn)行移植。然而，胰腺移植也面臨著很大的問題，一方面器官供體數(shù)量有限，且接受者需要終身服用抑制免疫的藥物。

因此，我們想要建立一種3D培養(yǎng)系統(tǒng)用于長期擴(kuò)增hPO，從而為研究胰腺導(dǎo)管細(xì)胞、胰腺疾病和開發(fā)治療糖尿病的細(xì)胞療法的提供基礎(chǔ)。在開發(fā)hPO模型時，我們意識到，要使細(xì)胞療法轉(zhuǎn)化為臨床，必須要符合某些標(biāo)準(zhǔn)，譬如細(xì)胞擴(kuò)增有明確的化學(xué)過程，且符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），還要有有充分可靠的證據(jù)表明細(xì)胞不會有形成腫瘤的風(fēng)險。

為了生成hPO，我們從人胰腺組織的小樣本中分離出導(dǎo)管碎片，并將其置于ECM中充當(dāng)3D支架。為了能讓這一步順利進(jìn)行，我們開發(fā)了一種培養(yǎng)基，其中包含了支持胰管轉(zhuǎn)變?yōu)榭蓴U(kuò)張胰腺類器官的所有信號和生長因子（圖2）。我們對關(guān)鍵細(xì)胞信號通路的激活劑和抑制劑進(jìn)行了測試，通過一系列的優(yōu)化和重試后，獲得了一種化學(xué)成分明確的培養(yǎng)基，能用于持續(xù)長期地培養(yǎng)胰腺細(xì)胞。此外，我們開發(fā)了一種方法來凍結(jié)胰腺組織并從中復(fù)蘇出健康且可長期擴(kuò)增的類器官。這樣我們就能夠存儲組織，共享樣本并在以后培養(yǎng)出類器官。

重要的是，遺傳分析表明，即使經(jīng)過長期擴(kuò)增，hPO也未顯示出較大的遺傳異常。這一點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)樵谂囵B(yǎng)過程中累積的遺傳缺陷會改變細(xì)胞行為并影響最終結(jié)果。我們還發(fā)現(xiàn)，將這些細(xì)胞移植到小鼠胰腺中后，hPO細(xì)胞不會形成腫瘤，表明不管是在體外還是在體內(nèi)它們都具有遺傳安全性。

最后，我們開發(fā)了一種化學(xué)性質(zhì)的ECM用于培養(yǎng)hPO，因?yàn)槌Ｓ玫腅CM（Matrigel/BME 的2-RGF）是動物來源的，不適用于細(xì)胞療法。我們與Cellendes（一家專門從事水凝膠技術(shù)的公司）合作，首次展示了hPO在完全化學(xué)性的水凝膠中的衍生和擴(kuò)增。

結(jié)果顯示，人胰腺類器官在化學(xué)性條件下能夠長期擴(kuò)增，這一系統(tǒng)將會為許多研究領(lǐng)域帶來希望（圖3）。該系統(tǒng)可以用作健康導(dǎo)管胰腺的生物學(xué)模型，或開發(fā)導(dǎo)管疾病例（如囊性纖維化）的模型。類器官也可以基于疾病狀態(tài)構(gòu)建，并且已經(jīng)被用于模擬不同類型的胰腺癌（PDAC和IPMN）。

關(guān)鍵的一點(diǎn)是，我們的方法不依靠改變細(xì)胞的基因組或細(xì)胞身份來實(shí)現(xiàn)長期的擴(kuò)增，再加上移植到小鼠體內(nèi)時不會形成腫瘤，hPO充分顯示了能安全地用于潛在的細(xì)胞療法。細(xì)胞療法為無藥可用的患者帶來了希望。我們可以從患者或其他供體中提取細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中對這些細(xì)胞進(jìn)行改造以產(chǎn)生有作用的細(xì)胞，并將它們移植到患者體內(nèi)，以此來進(jìn)行細(xì)胞療法。從理論上講，這種方式不僅可以治療疾病，而且無需進(jìn)行免疫抑制，因?yàn)檫@些細(xì)胞可以來源于自身，或者和患者非常匹配。

人細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)的適應(yīng)性研究獲得了歐盟計劃（LSFM4LIFE）的資助，該計劃旨在探討hPO作為臨床細(xì)胞療法的潛力。至于hPO能否用于糖尿病細(xì)胞療法的移植，我們還需要進(jìn)行更多的研究。