昨夜西風凋碧樹，獨上高樓，回望“諾光路”
撰文 | 徐亦迅
責編 | 嶺 桐
2002年，饒毅教授列舉了21項值得獲諾貝爾生理或醫(yī)學獎的工作及科學家。原文中說道，“這樣的預測不是特別難，能做這樣預測的人成百上千，因為這是評價已經做出的研究。而預測未來研究領域和方向，則難?！蓖瑫r，饒毅教授也強調說，這是一個不全面的單子，而單子中的人物也不可能都得獎。
如今，距離饒毅教授的預測已經過去了將近二十年。名單中的人物哪些成為了諾獎幸運兒？我們不妨回顧一番。
饒毅教授評語：Mario Capecchi發(fā)明基因剔除技術，肯定值得得獎，可能和其他一兩個做基因剔除（Oliver Smithies）或轉基因動物的人合得，也有可能和第一個做出鼠胚胎干細胞的Gail Martin（美國舊金山加州大學）合得。
2002年作者點評：三位參與基因剔除技術的科學家已經獲得2001年度的拉斯克基礎醫(yī)學獎，他們獲得諾獎只是時間早晚的問題。
2021年作者回顧：2007年度的醫(yī)學諾獎頒給了Mario Capecchi, Martin Evans和Oliver Smithies，他們?yōu)榛虬邢蚣夹g的發(fā)展奠定了基礎。從1990年代開始，基因剔除技術就對基礎生物學研究產生了深遠的影響，這項發(fā)明的獲獎沒有任何懸念。
饒毅教授評語：Bob Horvitz代表工作是細胞凋亡的遺傳機理，可能合得者是：AH Wylie或JFR Kerr（細胞凋亡的概念和電子顯微鏡下形態(tài)變化特征），也可能是Susanne Cory或Stanley Korsmeyer之一（Bcl-2在細胞凋亡中的作用）。得州大學西南醫(yī)學中心的王曉東也有可能（細胞凋亡的生物化學機理）。另外如果不以細胞凋亡來看，而以線粒體新的功能來看，王曉東和Korsmeyer（甚至La Jolla癌癥研究所的John Reed）也是一個可能組合。
2002年作者點評：饒毅教授認為Horvitz是代表細胞凋亡研究最確定的獲獎者，這一點極具預見力。我也一度以為1972年經典論文的兩位健在作者John Kerr和Andrew Wyllie可能會分享。王曉東教授運用精妙的生物化學手段發(fā)現(xiàn)細胞色素c等凋亡復合體（apoptosome）重要組分，這是細胞凋亡研究領域的一個分水嶺事件。可惜在今年的生理學獎頒發(fā)之后，很難再有一個針對細胞凋亡生化機制的獎項?？傮w而言，以秀麗線蟲這個重要模式生物為主題的Brenner/Sulston/Horvitz組合也還算合理。
饒毅教授評語：Mark Ptashne，代表工作是基因調控的機理，發(fā)現(xiàn)第一個轉錄因子：原核細胞（細菌）的Lambda抑制子。他可以單獨，也可和Bob Tjian（錢澤南，UC Berkeley）合得。Ptashne做真核細胞轉錄調控的研究中，有北大留學生馬俊的工作。
Carol Greider | 美國霍普金斯大學
饒毅教授評語：端粒子和端粒酶，Blackburn主要發(fā)現(xiàn)在UC Berkeley做，Greider那時是她的學生。另外有復旦的留學生余國良在Blackburn實驗室做過一些早期工作。
2002年作者點評：Mark Ptashne和Bob Tjian的發(fā)現(xiàn)可能沒達到諾獎的閾值。完全贊同饒教授關于Blackburn和Greider的預言，但我要加上Jack Szostak這個名字，他與Blackburn & Greider的重要合作促成了端粒酶的發(fā)現(xiàn)。
2021年作者回顧：Blackburn/Greider/Szostak三人因端粒子和端粒酶的突破性發(fā)現(xiàn)而分享了2009年度的生理學獎。Ptashne和Tjian在轉錄因子研究方面的工作也一直沒有獲獎?；瘜W獎委員會在2006年表彰了在真核生物轉錄研究中做出突出貢獻的Roger Kornberg。令人略感意外的是，在該領域也有重要貢獻的Robert Roeder（曾在2003年獨得拉斯克基礎醫(yī)學獎）卻沒能與Kornberg分享。
饒毅教授評語：Roderick MacKinnon研究鉀離子通道的結構，可以單獨，也可以合得（不確定合得者，如果就鉀通道而言，舊金山加州大學的葉公杼和詹裕農有可能；如果廣義地給離子通道，美國西雅圖華盛頓大學的Bertil Hille有可能）。
2002年作者點評：離子通道研究很難獲得諾獎，尤其是難以選出三位先驅型科學家來代表整個領域。
2021年作者回顧：饒教授對離子通道研究領域的了解比我深刻，而且他知道諾獎委員會，尤其是當化學委員會來給生物類發(fā)現(xiàn)頒獎時，特別強調結構生物學。在這篇預言文章發(fā)表的第二年，MacKinnon就憑鉀通道的結構解析榮獲化學獎。只是誰也無法預料的是，Peter Agre由于發(fā)現(xiàn)水通道而與MacKinnon分享。
饒毅教授評語：第一個提出可以用限制性內切酶片斷多態(tài)性跟蹤人類基因變異，使人類遺傳學進入新時代，可以合得，也可以單獨。
2002年作者點評：RFLP（限制性內切酶片斷多態(tài)性）技術獲得諾獎的機會微乎其微，PCR分子標記和輻射性雜交技術在構建基因組圖譜上的作用早就超越了RFLP。由于PCR技術的發(fā)明已在1993年獲得化學獎，RFLP技術獲得認可的時間窗口已經關閉。
2021年作者回顧：近二十年后，這條關于RFLP不會得獎的預言基本上已經坐實。
Eric Lander | 美國麻省理工學院
John Sulston | 英國劍橋大學
Bob Wasterson | 美國圣路易斯華盛頓大學
饒毅教授評語：基因組研究。
2002年作者點評：按照諾貝爾遺囑的精神，一個類似人類基因組計劃（HGP）的工程項目無論多么浩大，只要在過程中沒有重大的科學發(fā)現(xiàn)或重大技術發(fā)明，就不具備獲得諾獎的資質。
2021年作者回顧：二十年后回看，HGP的“竣工”其實是一個“移動靶”，直到2021年才把一些縫隙補上。諾獎委員會堅持了固有的原則而沒給HGP頒獎。
Douglas C. Prasher | 美國農業(yè)部麻州Otis植物保護中心
饒毅教授評語：兩位發(fā)明了測定活細胞內分子的新方法。Tsien發(fā)明鈣染料，Prasher發(fā)現(xiàn)綠色熒光蛋白GFP。
2002年作者點評：GFP技術和活體生物鈣離子成像已經為基礎生物學研究帶來了革命性變化，盡管諾獎委員會可能還需要一段時間才會給予這兩項工作應得的認可。
2021年作者回顧：我在2002年點評時與饒教授意見一致，都深信GFP的發(fā)現(xiàn)遲早會得獎，但當時對何時頒獎還無法判斷。2003年1月17日，我有幸參加了普林斯頓大學基因組學研究所的開張慶典，在現(xiàn)場聆聽了錢永健教授的精彩報告。
2008年10月5日，饒教授選擇在當年諾獎陸續(xù)揭曉的前一天，發(fā)表精彩博文《美妙的生物熒光分子與好奇的生物化學家》。這篇文章為他2002年預言文章第8條補充了一直被生物學界和媒體忽略的重要名字：下村修。我清楚記得是在攀登黃山天都峰后的當晚讀到此文，對下村修的故事感到入迷，并認為饒教授此文可以視為當年化學獎的預測。只是由于諾獎的三人名額限制，我對GFP諾獎的人選問題感到糾結：下村修和錢永健應該必得，但Doug Prasher和Martin Chalfie之間很難選擇……
對這段科學史感興趣的讀者，可以參考我最近的網(wǎng)絡公開課視頻《生物發(fā)光現(xiàn)象與綠色熒光蛋白的發(fā)現(xiàn)史》。
GFP發(fā)現(xiàn)史講座視頻鏈接：
https://youtu.be/ozjJnNVdzYc
https://www.bilibili.com/video/BV17K4y1u7Vv
Janet D. Rowley | 美國芝加哥大學
Bob Weinberg | 麻省理工學院
饒毅教授評語：Alfred G. Knudson發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因，可能和Janet D. Rowley以及Bob Weinberg合得。華裔李文華（德州大學生物工程研究所）和Weinberg工作很近，有爭議誰第一。Weinberg可能容易得，他以前因為癌基因錯過一次和Bishop和Varmus合得的機會。
2002年作者點評：如果腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)得獎，那么Knudson和Weinberg是最有希望的組合。Knudson在1970年代研究視網(wǎng)膜母細胞瘤（Retinoblastoma, Rb）的工作具有卓越的開創(chuàng)性。Weinberg實驗室在1986年首先發(fā)表了Rb基因的分子克隆。李文華的類似工作發(fā)表于1987年。首先確定p53抑癌功能的Bert Vogelstein能否分享則很難預料。
2021年作者回顧：令人遺憾的是，Knudson教授直到2016年7月去世時也沒等到他應得的諾獎?？磥?，諾貝爾委員會在評價癌癥生物學領域的重要發(fā)現(xiàn)時格外謹慎。
Ian Wilmut | 愛爾蘭Roslin研究所
饒毅教授評語：John Gurdon和 Ian Wilmut在核轉移技術領域有重要貢獻。Gurdon在60年代第一個用成體細胞核成功克隆動物（蛙），Wilmut在90年代第一個用類似方法克隆哺乳動物。
2002年作者點評：動物克隆被諾獎委員會承認還為時尚早。
2021年作者回顧：大概從2010年左右開始，我認為山中伸彌（Shinya Yamanaka）在有關誘導多能干細胞（iPSC）的重大發(fā)現(xiàn)鐵定會得獎。發(fā)現(xiàn)造血干細胞的科學家，以及用體細胞核轉移克隆動物的科學家則有可能與山中伸彌一起獲獎。最終結局是饒教授提到的John Gurdon與山中伸彌分享了2012年度的生理學獎。
Jack Strominger | 美國哈佛大學
Emil Unanue | 美國圣路易斯華盛頓大學
饒毅教授評語：Pamela Bjorkman，Jack Strominger和Emil Unanue，前二者發(fā)現(xiàn)了MHC（主要組織相容性抗原復合體）結構，后者發(fā)現(xiàn)抗原呈現(xiàn)細胞。Bjorkman是和Don Wiley做研究生時做出的工作。如果Wiley不去世，也應該得。
2002年作者點評：如果我沒記錯，MHC的發(fā)現(xiàn)已經獲得了諾獎。委員會為何還要給MHC結構的解析頒獎？膜蛋白雖然很難被結晶，但三位德國科學家解析光合作用反應中心的經典工作已在1988年獲得化學獎。因此我認為饒教授提及的這幾位科學家得獎希望渺茫。
2021年作者回顧：解析MHC結構的科學家確實沒有獲獎。不過與Unanue在抗原呈遞細胞（APC）方面工作有關的Ralph Steinman，因為發(fā)現(xiàn)了樹突狀細胞這類最重要的APC而榮獲2011年度的生理學獎。
Michael Berridge | 英國
饒毅教授評語：Yasutomi Nishizuka和Michael Berridge在細胞內信號轉導分子方面有突出貢獻，前者發(fā)現(xiàn)蛋白激酶C，后者發(fā)現(xiàn)磷酸肌醇。
2002年作者點評：已經有好幾個諾獎頒給了信號轉導領域的重要發(fā)現(xiàn)，PKC（蛋白激酶C）和IP3（磷酸肌醇）的發(fā)現(xiàn)不可能獲獎。
2021年作者回顧：1971年的生理學獎頒給了發(fā)現(xiàn)第二信使的Earl Sutherland，1992年的生理學獎頒給了發(fā)現(xiàn)信號轉導中蛋白磷酸化的Edmond Fischer和Edwin Krebs，1994年的生理學獎頒給了發(fā)現(xiàn)G蛋白的Alfred Gilman 和Martin Rodbell。非但PKC和IP3的發(fā)現(xiàn)不會獲獎，發(fā)現(xiàn)酪氨酸蛋白激酶及其與其它蛋白相互作用的Levitzki/Hunter/Pawson（2005年沃爾夫醫(yī)學獎得主）也沒有獲得諾獎的可能。
Avram Hershko | 以色列工學院
Alexander Varshavsky | 美國加州理工學院
饒毅教授評語：三人發(fā)現(xiàn)了蛋白質降解的生物化學機理。
2002年作者點評：由于我在霍普金斯醫(yī)學院的博士論文課題涉及類泛素蛋白修飾分子（SUMO），與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）有關的科學史和最新進展一直是我非常關注的領域。我希望發(fā)現(xiàn)UPS的幾位科學獎盡快獲獎，而且很可能會通過化學獎的途徑。
2021年作者回顧：2004年的諾貝爾化學獎果然頒給了UPS的發(fā)現(xiàn)，但令人意外的是，饒教授根據(jù)2000年拉斯克基礎醫(yī)學獎而給出的三人名單中的Alex Varshavsky被Irwin Rose取代。對UPS發(fā)現(xiàn)歷史內幕有興趣的讀者可以參考下面這本2006年口述歷史中Hershko/Ciechanover/Rose/Varshavsky的四個訪談章節(jié)，其中直率爆料的Ciechanover讓此書生動無比。
饒毅教授評語：Judah Folkman了發(fā)現(xiàn)調節(jié)血管形成的分子。
2002年作者點評：Judah Folkman是癌癥醫(yī)學領域一位篳路藍縷的開拓者，他多年來面對各種質疑而確立了血管新生與癌癥的關系，理應獨得一項生理或醫(yī)學獎！
2021年作者回顧：令人扼腕嘆息的是，F(xiàn)olkman教授2008年1月在丹佛機場轉機時，因高海拔引起的心臟病猝然離世。這與其說是他個人的遺憾，不如說是諾貝爾委員會的損失！Folkman教授對癌癥生物學的重大貢獻已被載入2018年出版的傳記。
Judah Folkman: A Biography（英文原版?zhèn)饔浀姆饷妫?/span>
饒毅教授評語：Sydney Brenner 和 Seymour Benzer用遺傳學方法研究發(fā)育、神經和行為。Brenner提出用秀麗隱桿線蟲研究發(fā)育和神經，Benzer提出用果蠅做神經和行為。
2002年作者點評：Benzer教授多年來被諾獎委員會忽視，這令人遺憾。他在噬菌體遺傳學領域的幾個經典實驗令人印象深刻。Benzer轉向果蠅行為神經遺傳學研究后也做出了很重要的工作。
2021年作者回顧：Benzer直到2007年11月去世也沒有被諾獎委員會表彰。2006年出版的《Reconceiving the Gene》記載了Benzer從物理學轉向研究噬菌體遺傳學的傳奇經歷，而1999年出版的《Time, Love, Memory》則介紹他轉入神經遺傳學后的重大貢獻。
饒毅教授評語：Marc Raichle用正電子掃描（PET scan）做活體人影像檢測，可能和發(fā)明改進fMRI（“功能性核磁共振”，或稱“功能性磁共振影像”）的人合得諾獎。他們的工作是生物醫(yī)學影像的重要發(fā)展。
2002年作者點評：在醫(yī)學成像領域，MRI的重要性如今已和計算機斷層成像（CT）不相上下。由于CT在二十多年前獲獎，MRI的得獎應該只是時間問題。但我不確定PET掃描技術的發(fā)明是否達到了諾獎的閾值。
2021年作者回顧：Paul Lauterbur和Peter Mansfield因有關磁共振成像技術的發(fā)現(xiàn)而分享了2003年度的生理或醫(yī)學獎。PET掃描技術至今沒有獲獎。
Luc Montagnier | 法國
Robert C. Gallo | 美國
饒毅教授評語：二人發(fā)現(xiàn)艾滋病毒。
2002年作者點評：我認為僅發(fā)現(xiàn)一種新病毒還不足以達到諾獎的閾值，更何況Gallo多年來由于科研行為不端的指控而飽受爭議。如果將來有人研制HIV疫苗成功或者治愈了艾滋病，那么就鐵定會獲得諾獎。
2021年作者回顧：2008年，生理或醫(yī)學獎委員會排除了Gallo，而把發(fā)現(xiàn)HIV的榮譽頒給了Fran?oise Barré-Sinoussi和Luc Montagnier。對Gallo感興趣的讀者可以參閱科學記者John Crewdson于2002年出版的報告文學專著《Science Fictions》。
Terje Lomo | 挪威
饒毅教授評語：二人發(fā)現(xiàn)長期性增強作用（LTP），推動高等動物學習記憶研究。考慮到受Eric Kandel近年剛因為研究低等動物（海兔）學習記憶得獎，給這二人頒獎的時間可能推后。
作者點評：無。
Stanley Cohen | 美國斯坦福大學
饒毅教授評語：二人發(fā)明重組DNA技術，開創(chuàng)生物工程時代。
2002年作者點評：Paul Berg已經在1980年以重組DNA技術的前驅工作而與發(fā)明DNA測序技術的Fred Sanger和Walter Gilbert分享了化學獎。雖然我認為Boyer和Cohen應該獨立分享一項生理學獎，但二十多年來沒有動靜，暗示諾貝爾委員會已經沒有再訪重組DNA這個話題的興趣。
2021年作者回顧：又過了將近二十年，之前的結論依然無需更新。
Solomon Snyder | 美國霍普金斯大學
John Hughes | 英國帝國理工學院
饒毅教授評語：Avaram Goldstein，Solomon Snyder, John Hughes三人發(fā)現(xiàn)痛覺的分子機理。Goldstein提出證明鴉片受體的方法，Snyder實驗室的Candace Pert，紐約大學的Eric Simon和瑞典的Lars Terenius用Goldstein的方法發(fā)現(xiàn)鴉片受體，在蘇格蘭Aberdeen工作的John Hughes和導師Hans Kosterlitz發(fā)現(xiàn)第一個內源性鴉片肽。其中，Kosterlitz已經去世。嚴格地說，李卓皓（Choh H Li，加州大學伯克利分校）是第一個發(fā)現(xiàn)有鎮(zhèn)痛作用的蛋白質，他在1964年發(fā)現(xiàn)B-Lipotropin 而且知道有鎮(zhèn)痛作用，但未提出內源性的鴉片樣物質概念，而且他已經去世多年了。
2002年作者點評：關于Snyder與Pert師生榮譽之爭的歷史細節(jié)，感興趣的讀者可以參閱Robert Kanigel的1986年名著《師從天才》。由于科學評價以外的各種原因，諾貝爾委員會已不可能再考慮阿片樣肽及其受體的發(fā)現(xiàn)。
Apprentice to Genius（英文原版和中文譯本的封面）
Andy Fire | 美國卡內基研究所
Craig Mello | 美國麻州大學
饒毅教授評語：RNA干擾不一定會在近年發(fā)獎，可能等機理進一步搞清，但是發(fā)獎時會包括發(fā)現(xiàn)RNA干擾現(xiàn)象的人。有三個重要的候選人，如果不包括機理，就是他們，如果包括機理，那么只能在這三個里面選一兩個，再加上以后發(fā)現(xiàn)RNAi機理最重要的人。這三人包括Ken Kemphues，Andy Fire，Craig Mello。其中，Kemphues的工作是復旦留美學生郭蘇做的。
2002年作者點評：RNA干擾（RNAi）是眼下炙手可熱的研究領域，不過反義RNA技術在概念上不無相似之處。我們很難預測RNAi技術的發(fā)明是否及何時會獲得諾獎，這還需要時間的考驗。但如果諾獎委員會將來青睞RNAi技術，我認為Ken Kemphues不會與Fire或Mello分享。Kemphues的研究生郭蘇1996年在秀麗線蟲的反義RNA敲低實驗中發(fā)現(xiàn)，她用的“陰性對照”正義RNA也有顯著的敲低效果。作為導師的Kemphues當初要是受好奇心驅使追問緣由，設計新的實驗進一步探索，而不因暫時偏離發(fā)育生物學研究主方向而鳴金收兵，那么他也很有可能共享未來的諾獎。
2021年作者回顧：令饒教授和我都略感意外的是，諾貝爾委員會在2006年就迫不及待地把生理學獎頒給了Fire與Mello。Kemphues則如我所料，沒能分享。
編者注：饒毅原文標題為《二十一項值得獲諾貝爾生理或醫(yī)學獎的工作及科學家》，寫于2002年10月6日，首發(fā)于2004年《科學文化評論》。
制版編輯 | Morgan
