被拒稿五次的研究，如何助攻mRNA新冠疫苗研發(fā)？
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撰文 | 王一葦
責編 | 陳曉雪
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2020年1月11日，新冠病毒全基因組序列由中國科學家向全世界發(fā)布。第一時間下載序列的科學家中，有一支美國的研究團隊格外激動。他們預感到，一項曾被學界忽視、看似微不足道的研究成果將會成為抗擊疫情的關(guān)鍵技術(shù)。
中國籍結(jié)構(gòu)生物學者王年爽是這支隊伍的成員之一。
“看到這個消息時是個周末，我在家里，當時就感覺眼前一亮，” 他回憶，“我們之前發(fā)明的技術(shù)很有可能能直接用上。”
王年爽和同事開發(fā)的S蛋白穩(wěn)定技術(shù)，不僅可用于mRNA疫苗，也能用于腺病毒載體疫苗等基因疫苗。本圖由受訪者提供。
王年爽2014年博士畢業(yè)于清華大學，此后來到美國做博士后工作。新冠疫情暴發(fā)時，他所在的實驗室正和美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）以及制藥公司Moderna合作研發(fā)中東呼吸綜合征（MERS）病毒的mRNA疫苗。MERS是另一種能感染人的冠狀病毒。
為了制備MERS疫苗，他和同事已經(jīng)完成了一項關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)——通過在冠狀病毒基因序列中添加兩個脯氨酸突變，穩(wěn)定冠狀病毒的刺突蛋白。
刺突蛋白（spike protein）也叫S蛋白，在冠狀病毒表面分布，它像一個個小助推器，結(jié)合人體細胞表面并把病毒核酸信息注入細胞。同時，它也能激發(fā)人體免疫細胞產(chǎn)生抗體。如果能把控制S蛋白生成的基因序列當作疫苗注入人體，在體內(nèi)生成無毒的S蛋白，就可以激發(fā)人體產(chǎn)生抗體。
但是有一個問題：結(jié)合人體細胞表面后，S蛋白很容易失活，無法再激發(fā)抗體。王年爽和同事通過修改S蛋白的基因序列，保持了它的活性。這樣，只要把S蛋白的基因序列作為疫苗的主要成分注射進人體，就能持續(xù)高效地激發(fā)人體免疫反應。
冠狀病毒表面結(jié)構(gòu)，圖源pixabay.com
利用這項技術(shù)，在得到新冠病毒序列后的那個周末，王年爽和同事迅速設計出帶有脯氨酸突變的S蛋白序列并與NIH和Moderna分享。同時在周末兩天時間里設計了17條基因序列，用于未來的新冠S蛋白結(jié)構(gòu)解析，支持Moderna疫苗的各類測試，以及與多個公司合作開展的抗體篩選。此后，Moderna研發(fā)出以帶有兩個脯氨酸突變的S蛋白基因序列為核心成分的mRNA疫苗，并在2020年的3月16日成為美國首支進入臨床試驗的候選新冠疫苗。[1]
當?shù)貢r間2020年12月18日，Moderna的新冠疫苗獲得美國食品和藥物管理局（FDA）緊急使用授權(quán)，用于18歲及以上的人群。其三期試驗結(jié)果顯示接種兩劑后的有效性為94.1%。[2]
同樣應用了這項技術(shù)的疫苗還有輝瑞/BioNtech的mRNA疫苗。目前，這兩支疫苗已經(jīng)成為美國人群接種的主要疫苗 [3]。此外，賽諾菲/葛蘭素史克（GSK）和CureVac的mRNA疫苗也應用了這項技術(shù)。
王年爽和同事開發(fā)的S蛋白穩(wěn)定技術(shù)，不僅可用于mRNA疫苗，也能用于腺病毒載體疫苗等基因疫苗。進入臨床試驗的新冠疫苗中，強生的腺毒載體疫苗和Medicago植物樣病毒顆粒疫苗等就應用了這項技術(shù)。
王年爽說，在新冠以后，如果再出現(xiàn)類似的冠狀病毒，同樣的技術(shù)也能夠迅速應用于新疫苗的研發(fā)。
而這一切，都始于一項曾經(jīng)看上去希望渺茫的結(jié)構(gòu)生物學研究。
這項穩(wěn)定S蛋白的技術(shù)是如何誕生的？不同疫苗技術(shù)路線的優(yōu)勢和劣勢是什么？如何看待基礎研究投入和科學發(fā)展的關(guān)系？
以下是《知識分子》和王年爽的對談，內(nèi)容有精簡。
知識分子： 從設計S蛋白到和Moderna合作研發(fā)疫苗，你做了哪些工作?
王年爽：在清華讀博士期間，我和導師王新泉教授研究的重點就是冠狀病毒的結(jié)構(gòu)。2014年，我從清華博士畢業(yè)。當時 Jason McLellan 是我的海外合作導師。2013年他在達特茅斯學院成立了自己的實驗室，開始做結(jié)構(gòu)指導疫苗設計的工作（編者注：McLellan的實驗室于2018年遷移到德州大學奧斯汀分校）。（我的工作）從那時起一直到2020年8月份，總共進行了6年多的時間。
從開始試驗到最終達成設計S蛋白，我們大致經(jīng)歷了三個階段，這三個階段是一步一步相互促進的過程。
2014年到2015年是前期發(fā)展階段。一開始，整個冠狀病毒研究遠遠滯后于其他病毒，比如艾滋病毒（HIV）和流感病毒。當時關(guān)于S蛋白，有許多未知，連全長結(jié)構(gòu)都是沒有的。我們基本上從零開始。
之所以選擇MERS病毒，是因為2014年的時候它還是我們領域的關(guān)注重點。2012年9月，MERS在中東暴發(fā)，它的致死率一開始大概在50%，后來降到35%左右 [4]，比SARS的10%高不少。而當時對它的致病機制和侵染機制了解都不多?？茖W界有擔憂，它有沒有可能通過其他途徑變成傳播力更強的病毒。
一開始其實挺艱苦的，因為是新成立的實驗室，我們的條件還比較差，很多設備都沒有。
我是實驗室里唯一一個做冠狀病毒的。我的主要工作是每天純化蛋白，然后針對蛋白做一些設計。我們不會接觸活病毒，而是在基因?qū)用嫔喜僮?，相對比較安全。MERS病毒S蛋白的基因序列全長表達1000多個氨基酸，我會修改這段基因，然后放到哺乳動物細胞里培養(yǎng)，產(chǎn)出蛋白。這些蛋白取出純化之后，就可以研究它的性質(zhì)了。
修改基因的目的，是讓蛋白穩(wěn)定下來，保持它的活性。S蛋白原來呈蘑菇狀，病毒入侵人體細胞后，它結(jié)合了細胞，會去掉頭上的蓋子，柄的一部分也彈開了，就失去了活性。如果用S蛋白做疫苗，我們需要它在進入人體后還能保持蘑菇狀的活性狀態(tài)，才能激發(fā)更多抗體產(chǎn)生。
新冠病毒的S蛋白結(jié)構(gòu)。
圖源：https://science.sciencemag.org/content/367/6483/1260
SARS和MERS兩種致病性高的冠狀病毒，S蛋白結(jié)構(gòu)是最不穩(wěn)定的，很容易失活。由于蛋白不穩(wěn)定，我們每次表達純化后，獲得的蛋白量非常少。不光少，也非常不穩(wěn)定。純化之后，很短的時間它有可能又失活了，就不能用了。
我們借鑒了之前科學家穩(wěn)定流感病毒蛋白的經(jīng)驗，做了200多次嘗試，通過添加突變、幫助蛋白形成三聚體等，發(fā)現(xiàn)有一些幫助，但不是特別明顯。
我們就在想，有沒有可能找另一種冠狀病毒，不需要我們費這么大的氣力拿到（S蛋白），并且有相似（的S蛋白）結(jié)構(gòu)，通過那個結(jié)構(gòu)反過來再做MERS，可能會相對容易一點。
我們的合作者，NIH的 Barney Graham 實驗室，當時有一個博士后家住中東地區(qū)，他回家后感染了一種叫做HKU1的冠狀病毒。他那個實驗室就開始做HKU1病毒。我們也跟著嘗試，結(jié)果蛋白相對穩(wěn)定一點，能拿到比較好的蛋白樣品。同樣從Barney實驗室，我們拿到一個能結(jié)合MERS病毒S2部位的中和抗體，這個抗體結(jié)合之后能大大提高S蛋白的穩(wěn)定性，這給了我們很大信心：這條路是很有希望走通的。
第三階段，我們才開始做S蛋白的結(jié)構(gòu)指導的疫苗設計。根據(jù)合作得到的HKU1 S蛋白結(jié)構(gòu)，我們最終通過篩選100多個MERS病毒S蛋白的突變體，發(fā)現(xiàn)添加兩個脯氨酸突變能大大提高S蛋白的表達量、穩(wěn)定性和免疫原性。Moderna大概在2017年開始用我們的技術(shù)，當時是做MERS疫苗的設計。
我們當時也不知道新冠病毒會發(fā)展成一場全球性的公共衛(wèi)生事件，只是知道這是一種新發(fā)冠狀病毒。過去10年里，有幾個新發(fā)冠狀病毒，包括埃博拉、寨卡病毒和MERS，但最終都沒有發(fā)展成全球的危機。
在我們知道新冠病毒跟SARS序列相似性非常高的時候，我們其實有一些信心。因為冠狀病毒的S蛋白都非常相似，我們用的技術(shù)手段主要還是來自于MERS。根據(jù)當時積累的一些經(jīng)驗，我們知道在哪些地方突變，它的穩(wěn)定性會更好。但不知道全基因組的時候，還沒法完全確認。
所以，拿到基因序列是最重要的。新冠的基因組序列是我們中國科學家首先報道的，也直接推動了全球針對新冠的疫苗和抗體的研發(fā)，這是我們中國對世界的一個巨大貢獻。
知識分子： 聽說你們這項技術(shù)的論文遭遇了5個頂級刊物的拒稿，現(xiàn)在看來似乎是很不可思議的事情。當時審稿人沒有看到這個研究的意義？
王年爽：首先，大家可能對結(jié)構(gòu)指導的疫苗設計這種思路還不是特別認可。大家注意到了我們加了兩個脯氨酸，但可能沒有深入研究這兩個脯氨酸到底起了什么作用。結(jié)構(gòu)指導疫苗設計整個領域大概在2013年開始取得突破，在當時還不是特別被人認可，這是一個方面。
第二個方面，2016年以后，幾乎已經(jīng)不認為MERS冠狀病毒是能夠?qū)е氯蛭C的病毒。當時散發(fā)的病例越來越少，大家都知道它的傳染性沒有那么強。
還有一些其他原因，也可能是我們自己的問題，把非常多的數(shù)據(jù)集中到一篇文章中。一開始我們認為，這可能能夠提升文章的價值，但后來我們發(fā)現(xiàn)審稿人普遍把目光都集中到了其他的方面。如果是做結(jié)構(gòu)的，他會質(zhì)疑你這個結(jié)構(gòu)沒有什么意義，因為MERS的S蛋白結(jié)構(gòu)不是第一個冠狀病毒的結(jié)構(gòu)；做抗體的一些人又會質(zhì)疑我們的抗體不是一個廣譜的抗體。拆分開去攻擊這篇文章的某幾個點，看不到全貌，這也是一個問題。
最終看下來，有我們的問題，但我相信也有審稿人的問題，最后就沒有得到認可。
知識分子： 你當時做的冠狀病毒的研究，是一個相對沒有那么引人注目的方向？
王年爽：對，是這樣子的。一開始做這個，我們不確定到底是不是能有一種手段，對我們做的MERS冠狀病毒有效，并且對其他的冠狀病毒也有效，一開始有非常大的不確定性。做完一年以后還沒有什么成果，當時也有懷疑，到底我們這條路能不能走得通，走不通的話，之前的努力有可能就白費了，是有擔憂的。
不過當時感覺這樣一項工作非常有意義。不光是在學術(shù)本身比較有意義，可以推動我們這個領域向前發(fā)展；另一方面，它將來有可能在應對一種新發(fā)冠狀病毒的時候，能夠直接用上，是簡便通用的一種方法。所以一直堅持著去做。
知識分子： 假設過了一兩年還是沒有做出來，會有什么后果嗎？比如博士后不能出站？
王年爽：會有擔憂，不過當時我剛剛來美國，相對來說壓力不是那么大，我覺得應該多投入一點時間，拼一下試一下。萬一做成功了，是不是？
在美國，學術(shù)環(huán)境相對更加多元化。美國會有很多人習慣于一輩子就盯著一個方向做研究，有很多一輩子做一件事情的科學家。
當時在達特茅斯，學術(shù)環(huán)境還比較好，沒什么競爭。實驗室本身也比較小，周圍的人都相對來說比較好，不會說因為你做出來一個什么東西，就特別崇拜你，或者做不出來什么東西，就特別看不起。整個學術(shù)氛圍都特別好，我特別喜歡那種環(huán)境，不是特別功利，專注做自己的研究。
我們一直跟NIH旗下的疫苗研發(fā)中心（Vaccine Research Center，簡稱VRC）有長期合作的關(guān)系。不管是在經(jīng)費方面，還是在其他的實驗支持方面，都是跟他們合作完成的。
其實我特別希望在咱們國內(nèi)會有一個類似VRC的機構(gòu)。VRC本身有自己的傳染病梯隊。他們在過去的20多年的時間里做出了非常重要的突破，在人類免疫缺陷病毒（HIV）的廣譜中和抗體、流感的廣譜疫苗和呼吸道合胞病毒（RSV）的結(jié)構(gòu)指導疫苗設計這幾個方面都做得非常好。
他們是美國政府直屬的，有相當?shù)脑捳Z權(quán)。國家（機構(gòu)）在（科技）政策上有引領作用，對其他的研發(fā)機構(gòu)也是提示，要專注于做最新、頂尖的傳染病技術(shù)研發(fā)。這樣的工作有可能在很長一段時期內(nèi)都看不到成果，如果單純指望科學界、高校科研院所的團隊來做這樣一項工作，可能耗時耗力，很長時間做不出成果，可能慢慢的就不被重視。
希望我們國家能夠集中全力，做一些面向未來的傳染病基礎技術(shù)和理論的開發(fā)工作。可能要花費很多精力，很長時間發(fā)不了文章，但是這些工作都是需要有人去做的。在新技術(shù)的開發(fā)上，國家有一個團隊去做引領性的工作，對我們未來的應對傳染病的戰(zhàn)略會有重要幫助。因為是政府牽頭，它在商業(yè)開發(fā)上也會有一定的優(yōu)勢，可以在公司和研究機構(gòu)之間建立比較好的橋梁，這些都是這樣一個團隊所能集中解決的問題。
知識分子: 你說過，mRNA疫苗的技術(shù)是把醫(yī)學免疫學的問題轉(zhuǎn)化成一個生化技術(shù)的問題，用結(jié)構(gòu)生物學的方式去構(gòu)造疫苗是一種革命性的創(chuàng)新。mRNA疫苗的創(chuàng)新之處在哪里？
王年爽：病毒入侵的過程，就是把它本身的RNA注入到人體細胞里邊，復制擴增，產(chǎn)生更多病毒體。滅活疫苗是通過降低病毒的活性，把病毒做成疫苗，注射到人體內(nèi)。人的免疫系統(tǒng)會有免疫反應，產(chǎn)生抗體，就可以保護人抵抗病毒入侵。
mRNA疫苗最主要的優(yōu)勢是把醫(yī)學和免疫學的問題轉(zhuǎn)化成了一個生化技術(shù)的問題。它模擬了病毒的入侵過程，把病毒最重要的s蛋白的RNA注入到人體，肯定能激發(fā)比較強的免疫反應。通過模擬這樣的過程，疫苗肯定是有效的。
mRNA技術(shù)本身的一個問題，主要是mRNA注入人體以后，會被人體當成異物，產(chǎn)生一些不良反應。怎樣解決這個問題，這是需要關(guān)注的。
大概15年前，匈牙利裔科學家卡塔琳·卡里科（Katalin Kariko）在賓夕法尼亞大學發(fā)展一種技術(shù)，通過改變堿基的組成，讓mRNA繞過人體的免疫識別。通過這個當前看來非常簡單的生物化學的技術(shù)手段，一下子解決了這個問題，讓mRNA疫苗技術(shù)迅速走向前臺。
病毒載體疫苗其實也面臨著同樣的問題，會被人體當成異物。但它的改造就非常困難，因為腺病毒的顆粒是入侵細胞必須的一個成分。如果人本身感染過腺病毒，就會存在預存免疫，在疫苗真正發(fā)揮作用之前有可能就把疫苗給清除掉了。
知識分子： 你在微博上說過，現(xiàn)在疫苗接種是疫苗接種跟病毒變異的一場競賽，未來的一兩年很關(guān)鍵，如果控制不好，等到病毒出現(xiàn)亞型的話，就很難消滅了。為什么這么說？
王年爽：冠狀病毒本身是RNA病毒， RNA病毒的一個重要特點就是變異速度比較快。
一開始，我們對RNA病毒變異的關(guān)注度其實不高。根據(jù)之前的研究，冠狀病毒本身具有復制矯正機制，變異的速度相對慢一些。但是過去這一年，尤其去年12月份開始，有幾個突變株引發(fā)了非常大的關(guān)注。
病毒的突變大概有兩類，第一類的突變可能會影響它的一些傳播特性和致病特性。在我看來，這種突變的影響不是特別大，因為我們通過疫苗的手段對抗這類突變株，其實沒有什么壓力。
還有一定的突變株，它的產(chǎn)生就是為了對抗人體的免疫反應。這類突變就會導致非常嚴重的問題。它對人體的免疫反應，尤其抗體反應，會有一定的抗性。我們用當前研發(fā)出來的中和抗體去殺它，很可能就殺不掉了。之前注射的疫苗建立起來的免疫保護，可能對它也是無效的。這種突變叫逃逸突變，會導致之前建立的免疫保護部分或者完全失效。
這類病毒的變異就非常引發(fā)關(guān)注。根據(jù)最近的三期臨床結(jié)果，Novavax和強生做出來的疫苗對南非出現(xiàn)的株系效果就已經(jīng)不是那么好了（編者注：Novavax針對南非逃逸變異株的二期b臨床試驗顯示60%的有效性，低于其同時發(fā)布的三期臨床試驗中在英國89.3%的有效性 [5]；強生的三期臨床結(jié)果顯示其疫苗在南非的有效性為57%，而在美國的則為72% [6]）。很多康復患者也有可能會感染這種變異株。
知識分子： mRNA疫苗能夠快速應對病毒的這種突變嗎？
王年爽：病毒針對人體免疫反應的這種突變主要是S蛋白上的突變。mRNA能夠應對這種突變，主要是因為它的制備相對比較簡單，因為只要替換序列就可以了。如果出來一種突變，（研究人員）有可能在短時間內(nèi)迅速合成一條新的mRNA。相對于其他的幾種疫苗手段來說，這樣的反應會比較快速。
根據(jù)Moderna發(fā)布的數(shù)據(jù)，更新一個新疫苗的時間大概是6周左右。當然，后期還要通過動物實驗或者至少小范圍的臨床試驗來驗證它的有效性，這其實是一個比較重要的限速步驟。
滅活疫苗用的是全病毒，做新的滅活病毒疫苗，需要重新更換病毒株，然后重新大規(guī)模培養(yǎng)，整個流程相對復雜，應對可能會相對慢一些。
知識分子： 如果重新研發(fā)一個新的mRNA疫苗來應對突變株，需要重新再經(jīng)歷一遍所有的動物實驗和臨床試驗的過程嗎？
王年爽：這還是要監(jiān)管機構(gòu)來說了算。但我認為這是沒有必要的，尤其三期臨床應該是沒有必要的。一方面，三期臨床耗時耗力，之前已經(jīng)投入那么多，包括mRNA疫苗已經(jīng)驗證這樣一種用S蛋白制備的技術(shù)手段產(chǎn)出來的疫苗是有效的，再做三期，必要性上沒那么強。
再一個，因為病毒時刻都是在變化當中，即使重新做一個三期的臨床試驗，我們也不能保證感染的人是不是攜帶的是南非變異的毒株，所以三期試驗獲得的數(shù)據(jù)也有可能是不真實不全面的，并且耗時耗力，我個人感覺是沒有必要的。
有可能需要做一個動物實驗，外加一個小范圍的臨床試驗，這是我個人傾向的更新疫苗后重新上市的流程。（編者注：2021年2月，美國食品和藥品管理局（FDA）更新指導意見，針對突變株開發(fā)的S蛋白表達類疫苗，在臨床數(shù)據(jù)方面有效性可以根據(jù)原疫苗的有效臨床數(shù)據(jù)判定，此外需增加兩項小規(guī)模的針對單一年齡群體的臨床試驗[7]。）
知識分子： 逃逸突變是S蛋白上的突變，你所研究的技術(shù)相當于是把S蛋白的序列的某兩個堿基換掉。有沒有可能突變之后你的技術(shù)會失效，做不到修改S蛋白的功能？
王年爽：我個人感覺概率是比較低的。S蛋白全長大概有1300多個氨基酸，雖然某一些突變株有可能出現(xiàn)很多個突變，相對來說比例比較小，像D614G和E484K等都是單堿基突變，理論上不認為這樣少數(shù)的突變會影響S蛋白的結(jié)構(gòu)和整體的免疫原性。
冠狀病毒跟流感病毒有一個非常大的不同，冠狀病毒出現(xiàn)的突變大多集中在少數(shù)位點，不會發(fā)生像流感病毒（出現(xiàn)）大范圍的重組，這是相對來說比較好的一點，防控起來相對容易。
知識分子： 我身邊的人都會有一些對接種疫苗的疑問，有些人覺得國內(nèi)的疫苗數(shù)據(jù)也不是特別完善，效果感覺也沒有國外的疫苗好，會抱有疑慮，說我是不是不去接種了。對普通人，你有什么樣的建議？
王年爽：首先，中國和其他國家只要能批準上市的疫苗，當前數(shù)據(jù)其實還是相對比較扎實的，至少能保證接種疫苗是利大于弊的，接種肯定比不接種好，這一點上沒有問題，所以說，能接種疫苗的時候不要猶豫，這肯定是對你自己有好處的，對你身邊的人也是有好處的，這是第一點。
第二，疫苗的判定標準有很多種，包括它的有效性、安全性、可及性、可負擔性，還有其他很多指標，保護時間的長短、覆蓋毒株的范圍。我們需要依靠很多的指標來綜合評價一個疫苗，沒有說哪個疫苗就一定具有所有的優(yōu)勢，這是不存在的。輝瑞、Moderna的疫苗也有他們的劣勢，包括儲存條件等指標。
不要把哪個疫苗當成絕對好，或者說哪個疫苗絕對不好，不同的疫苗可能有它的適用范圍，要綜合考慮各方面來判斷到底要接種哪一個疫苗。不要神話，也不要丑化。
當前面臨的情況其實還是疫苗整體供應不足的問題，這是全球都面臨的一個問題，其實中國已經(jīng)在開始加大疫苗產(chǎn)量，擴大疫苗接種范圍。在能夠接種疫苗的時候，我們不要猶豫，接種肯定是利大于弊的。
知識分子： 流感病毒每年都會制備新的疫苗，或者針對一個可能流行的毒株去制備一個新的疫苗。對于新冠，未來的防控會是這樣子的嗎？
王年爽：憑當前的數(shù)據(jù)，我們還不能得出特別清晰的結(jié)論，未來的新冠病毒到底變成什么樣。
但是對于新冠，我們當前所能用到的技術(shù)手段已經(jīng)比之前研發(fā)流感疫苗的時候多了?，F(xiàn)在全球多地都在做基因組測序，我們對序列的掌控和了解多了很多，未來還是要持續(xù)做監(jiān)控，根據(jù)出現(xiàn)突變的頻率和危險性及時更新策略。
當前不是特別清楚（病毒）會限制在這幾個突變的范圍之內(nèi)，還是會持續(xù)更多的突變。這需要一段時間的觀察。如果只限制在小的范圍內(nèi)，將來有可能做多價疫苗來進行防控。如果出現(xiàn)更大范圍的突變，包括RBD（受體結(jié)合區(qū)）上連片的突變，可能我們就需要一起用上其他防控手段。
研究冠狀病毒領域的學者，一般的共識是疫苗需要不斷更新，有可能未來會像流感一樣每年更新，在普遍人群通過疫苗或者通過感染達到群體免疫之后，致死率不會那么高，普遍的癥狀也會降到大致相當于流感的水平。到那時，相當于人和病毒達成了一個妥協(xié)。這樣一種前景是還是很有可能的。當然也有最壞的情況，也有可能相對更好一點的情況，還是需要再持續(xù)觀察。
將來能夠回歸正常的生活，這是我們每一個人都期待的。我相信那一天不會特別遠，至少再過幾年之后可能會達到那樣一種狀態(tài)，也希望疫情的危害性能夠盡量降到最低。
制版編輯 | 盧卡斯
