海內(nèi)外學(xué)者、讀者熱議“韓春雨”現(xiàn)象
韓春雨（右）及其合作者沈嘯（左）、高峰（中）。供圖：沈嘯
編者按：
5月8日，《知識分子》發(fā)文介紹了河北科技大學(xué)副教授韓春雨團(tuán)隊(duì)發(fā)表的NgAgo－gDNA基因編輯技術(shù)的學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)和意義后，引發(fā)巨大反響。文章發(fā)表僅一天，通過《知識分子》在微信、微博、今日頭條、知乎上的傳播渠道，就獲得超過320萬閱讀量，近2600條評論。國內(nèi)外生命科學(xué)界學(xué)者紛紛就這項(xiàng)技術(shù)的突破性意義發(fā)表評論，各方讀者也就韓春雨的“另類出身”在網(wǎng)絡(luò)上展開評論?！吨R分子》搜集并摘編了部分精彩觀點(diǎn)，與讀者分享。
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01
高屋建瓴派
饒毅：北京大學(xué)講席教授
韓春雨的工作對基因編輯技術(shù)的推進(jìn)作用是國際一流的。與現(xiàn)有CRISPR相比，可以看到的優(yōu)點(diǎn)是新技術(shù)使用DNA，因而更穩(wěn)定，但還需要更多的研究才能真正比較二者優(yōu)缺點(diǎn)以及適用范圍的異同。此外，韓春雨在條件有限的情況下做出這樣的工作，讓我們更加關(guān)注中國廣大科技工作者。
魯白：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授
在一所不太有名的大學(xué)，我們自己培養(yǎng)出的科研人員也能做出這樣的成果，能夠和美國的最新技術(shù)叫板，是一件了不起的事情。NgAgo－gDNA技術(shù)的知識產(chǎn)權(quán)掌握在韓春雨團(tuán)隊(duì)手中，目前還沒有看到有人與之競爭，這又是一大優(yōu)勢。CRISPR-Cas9技術(shù)的發(fā)明者中有美國麻省理工學(xué)院的華人科學(xué)家張鋒等人，也有美國加州大學(xué)的珍妮弗·杜德納等人，由于該技術(shù)在科學(xué)上和商業(yè)上的巨大前景，雙方團(tuán)隊(duì)正為這一技術(shù)的專利權(quán)歸屬打官司。我們自己掌握了知識產(chǎn)權(quán)，不僅有利于中國生命科學(xué)界使用這項(xiàng)技術(shù)，一些國外的大公司也可能會主動來付費(fèi)要求得到技術(shù)授權(quán)。
現(xiàn)在一些科研評價(jià)體系往往是講名氣、擺資歷，不利于年輕人發(fā)揮創(chuàng)造性，希望能夠借韓春雨的事例，呼吁中國科學(xué)界做出體制上、文化上的突破，鼓勵年輕人冒頭創(chuàng)新，這也符合國家號召創(chuàng)新的政策。
02
技術(shù)探討派
段昕：哈佛大學(xué)分子與細(xì)胞生物系副研究員
過去幾年間，荷蘭Wageningen大學(xué)John van der Oost研究組基于對原核生物（特別是嗜熱菌的）Argonaute蛋白的研究，證明這一家族的同源蛋白酶活，可以有效地利用單鏈脫氧核糖核酸作為短介質(zhì)（short guide），去相對精準(zhǔn)地切割基因組靶點(diǎn)。他們的工作是具有開創(chuàng)性的，因?yàn)檫@使得基因組工程又開了一個新的篇章，因?yàn)橹暗拇蠖鄶?shù)基因組工作研究是基于RNA的（CRISPR-Cas9，TALEN等，鋅指蛋白是基于DNA的，但是沒有實(shí)現(xiàn)可編碼的優(yōu)勢）。 這一進(jìn)展給大家引進(jìn)了一個新的思路去進(jìn)一步改造。但是和大多數(shù)分子遺傳工具一樣，新的工具都會有一些實(shí)驗(yàn)技術(shù)細(xì)節(jié)和實(shí)現(xiàn)手段的問題。 van der Oost 的工作的重要局限在于他們實(shí)驗(yàn)所需的問題都在65-75攝氏度。這使得很多實(shí)驗(yàn)不能在生理?xiàng)l件（哺乳動物在37度上下）下完成。 基于這一系列的工作和找到生理?xiàng)l件可用的工具的假設(shè)，韓的研究組進(jìn)一步去搜尋Argonaute的同源蛋白。大量的已知的大型測序的數(shù)據(jù)庫給了他們很有效的幫助，他們找到并進(jìn)一步證明了來自不同菌株 N. gregoryi的Argonaute同源蛋白可以在生理?xiàng)l件下實(shí)現(xiàn)類似的功能。韓的工作把系統(tǒng)進(jìn)一步優(yōu)化，而且使得短介導(dǎo)DNA的準(zhǔn)確性和識別長度有了重大突破。
作為一個應(yīng)用技術(shù)，在它的分子生物學(xué)的精妙和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的技巧之上，一系列基因組工作的技術(shù)熱點(diǎn)和核心領(lǐng)域在于這個實(shí)驗(yàn)體系是否真正解決問題、達(dá)到目的。過去五六年的重大進(jìn)展在于無數(shù)的科學(xué)家不斷優(yōu)化并很成功地用到了哺乳細(xì)胞體內(nèi)，可以更加容易地拿到可以用于實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡幕蚯贸蜣D(zhuǎn)基因物種/品系。目前最主流的基因組工程技術(shù)就是CRISPR-cas9技術(shù)。van der Oost 和韓的這一系列工作的主要進(jìn)步在于可以選用DNA而不是RNA來作為識別的原理。理論上來講DNA相比RNA不容易降解，更容易操作。但是要想解決基因組工程的主要目的，應(yīng)用的方法，這套實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)會面臨很多局限性（或是挑戰(zhàn)）。這個NgAgo實(shí)驗(yàn)體系需要一個短片段的帶五末端磷酸化修飾的單鏈DNA，這給直接利用的已有的平臺帶來了挑戰(zhàn)。很多實(shí)驗(yàn)應(yīng)用，尤其是面向?qū)嶒?yàn)動物體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)平臺大都是基于RNA的。RNA的一系列的合成，和體內(nèi)遞送的分子工具更加成熟。相比之下如何有效、大通量地高表達(dá)和遞送短片段的、帶五末端磷酸化修飾的單鏈DNA需要一個全新的平臺。這是挑戰(zhàn)，也是韓和同事們的機(jī)遇。后面的很多跟進(jìn)的進(jìn)展可能還是回歸到生物工程層面的技術(shù)問題。
NgAgo的效率、精準(zhǔn)程度比之前的van der Oost 有很大進(jìn)步，和現(xiàn)在比較流行的、比較主流的CRISPR-Cas9的直接比較，有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。我們希望看到的是更多的不同基因靶點(diǎn)，不同組織細(xì)胞亞型，不同的發(fā)育階段，不同的物種和不同的遞送手段（delivery method）的數(shù)據(jù)。以張鋒為代表的MIT-Broad Institute的同仁在過去五年間對于CRISPR-Cas9的改進(jìn)和實(shí)驗(yàn)應(yīng)用方面做出了舉世矚目的貢獻(xiàn)。希望NgAgo的故事會是一樣的精彩激烈。這會是一場國際競賽。祝中國韓好運(yùn)！
王宇歌：免疫學(xué)博士候選人
DNA-guided是這篇文章最重要的意義。而NgAgo可以在37度負(fù)超螺旋，這是技術(shù)核心（hardcore）。另一個核心是NgAgo和24bp的gDNA結(jié)合，很大程度提高了靶向性，可能也會提高細(xì)胞內(nèi)遞送效率，比gRNA易于綁核酸適體（aptamer）。NgAgo不需要PAM，低脫靶率，對GC配對識別率高。我覺得這個工作真的既簡潔又清晰，載體（如CMV啟動子的pGEX6P-1, pcDNA3.1）、報(bào)告基因（eGFP）、FLAG-HA純化、膠圖都普通到不能再普通，遠(yuǎn)沒那些大實(shí)驗(yàn)室那么先進(jìn)。
我看了河北科技大學(xué)網(wǎng)站，這個學(xué)校1996年才建校，由河北輕化工學(xué)院、河北機(jī)電學(xué)院和河北省紡織職工大學(xué)合并而成。沒有博士授予點(diǎn)，全校文理工商專業(yè)加起來才有48個教授。有趣的是，去年醫(yī)學(xué)諾獎中國中醫(yī)科學(xué)院的屠呦呦和此次河北科技大學(xué)的韓春雨，都沒有受到過任何海外培訓(xùn)（不過人家都還是基礎(chǔ)很好的，屠是老北醫(yī)的畢業(yè)生，很精英；韓是協(xié)和強(qiáng)伯勤院士的博士生，強(qiáng)院士是中國做內(nèi)切酶最好的，曾在New England Biolabs（NEB）工作。而韓在強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室里在《核酸研究》（NAR）上發(fā)表過文章，并在這樣草根的地方做出了大科研。這其實(shí)才是中國特色，很多的大貢獻(xiàn)都來自草根。
而這說明幾點(diǎn)：
第一，許多生物研究資源（比如NCBI包括pubmed，PDB，引物數(shù)據(jù)庫，測序，常用載體，蛋白純化方法）無論是MIT也好還是河北科大也好，都是可以獲取的，只要你有心有想法（當(dāng)然需要大型儀器和經(jīng)費(fèi)支撐的基因組學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)另說）；
第二， 踏實(shí)勤奮其實(shí)是好的科研必要條件，現(xiàn)行科研體制（美國是鼻祖，中國學(xué)自美國）有些浮夸和浮躁，更像商業(yè)運(yùn)營；
第三，也是我今天跟同學(xué)討論的，你所在的機(jī)構(gòu)越好（比如broad或者RU這種神級機(jī)構(gòu)），但作為年輕獨(dú)立PI你所付出的許多努力是在維持在這些院所的生存。我跟同學(xué)開玩笑說，你在哈佛醫(yī)學(xué)院能當(dāng)一 個正教授所需具備的能力可以去一個小國家當(dāng)總統(tǒng)了，但你把這些努力用在別的地方，可能回報(bào)率更高，而不是只維系了一個在哈佛的教授頭銜。
03
熱情圍觀派
@內(nèi)含子：
韓春雨博士期間的論文是協(xié)和同期博士中最好的之一，但他的際遇可能是最差的之一。當(dāng)時(shí)只要求0.5分的影響因子。當(dāng)他多用了一兩年執(zhí)著地做出那篇7分文章的時(shí)候，別人早就順利畢業(yè)出國了。他在河北科大做副教授，別人已經(jīng)作為人才被引進(jìn)回來成為名校教授了。然而這時(shí)韓春雨一飛沖天，又跑到了眾人的前頭。（編者注：此為韓春雨同學(xué)）
@學(xué)術(shù)狀態(tài)帝：
大洋彼岸的美利堅(jiān)，一幫手里拿著幾千萬，經(jīng)費(fèi)的科學(xué)界大佬，還在為Cas9技術(shù)專利問題打得不可開交。而天朝，韓教授，在非985，211連博士點(diǎn)都沒有的實(shí)驗(yàn)室里，用飛鴿牌離心機(jī)，開發(fā)了基因編輯的下一代技術(shù)。
@Prometheus：
處事不驚，沉著應(yīng)對，任何棘手的事情都能輕松而解，這不光是專業(yè)上的無敵，更是心靈上的披靡?，F(xiàn)在缺的就是韓教授這個精神。
@某：
中國從來不缺聰明的科學(xué)家，缺的是能夠持續(xù)支持科學(xué)研究的政策，尤其是基礎(chǔ)研究方面。值得稱贊的是近年政策有所改觀，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。支持科學(xué)研究不應(yīng)有短視功利思維，誰能想到當(dāng)初麥克斯韋預(yù)言的電磁波會對后來產(chǎn)生如此大的影響呢？只要上下一心，重大成果就會持續(xù)涌現(xiàn)。
@胡杰：
簡陋的實(shí)驗(yàn)條件下，取得了較好的實(shí)驗(yàn)成果，的確值得祝賀，這是研究者的努力+運(yùn)氣的成果，可以說運(yùn)氣占據(jù)了較大比重，因?yàn)槊總€好的結(jié)果都是篩選出來的，好成果的背后注定有多次的失敗，而實(shí)驗(yàn)條件的簡陋必然是造成失敗的重要原因，因此，簡陋的條件取得好成果是值得祝賀的，到不值得鼓勵，因?yàn)樗麜沟醚芯空邔⒋蟛糠謺r(shí)間浪費(fèi)在彌補(bǔ)實(shí)驗(yàn)設(shè)備上面，降低了實(shí)驗(yàn)效率，這樣是很可悲的！
@Neuro：
我出國前在國內(nèi)一所非211的學(xué)校，在一個沒有經(jīng)費(fèi)但真正做實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室，經(jīng)費(fèi)短缺，大師兄拿自己的房貸墊上做實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)室?guī)缀趺總€人都夜里擠在那個40平的小實(shí)驗(yàn)室里熬過夜。其中大師兄的水平真的很高，但三本的出身讓他被體制拒絕。許多的科學(xué)家，總是在木板最薄弱的地方打孔，但請問這是不是真正的科學(xué)精神？靠情懷到底能不能運(yùn)營實(shí)驗(yàn)室，能不能保障學(xué)生們的基本生活需求？
@西叔：
熱議幾天后詳細(xì)報(bào)道出來了，看了下過程韓老師生物信息這塊做得好，找到了對的序列TtAGO，結(jié)果拉到末尾一看居然只用了blast，實(shí)屬不易。這是一個生物界的張益唐的故事，跟數(shù)學(xué)比生物學(xué)需要大量的實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備場地試劑和研究人員的支持，所有人都知道這成果出得有多艱難。信息時(shí)代帶來的便利在迅速普及科學(xué)界，期待互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代和大數(shù)據(jù)時(shí)代給基礎(chǔ)科學(xué)帶來大量新鮮血液。
@周效華：
一直以來，微生物、生態(tài)領(lǐng)域作為小眾研究領(lǐng)域常常不被重視，三四線高校生物學(xué)研究也常被忽略，希望通過這次韓春雨的工作，中國能夠更多重視這些研究領(lǐng)域和高校。
