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特別鳴謝  稿件整理：李敏，中科院生物物理所博士生  郭麗潔，中科院生物物理所博士生

謝曉亮：謝謝未來論壇的邀請，大家好！首先，我想借此機會，衷心感謝英雄的武漢人民，向一線的醫(yī)護工作者們致以崇高的敬意。我有兩個朋友也加入了援鄂醫(yī)療隊，我非常敬佩他們。

今晚的科普講座，我想跟大家分享的是，作為后方的科學(xué)工作者，我們?nèi)绾瓮ㄟ^單細(xì)胞基因組學(xué)迎戰(zhàn)新冠肺炎。

新冠肺炎席卷全球，控制疫情涉及四個方面：檢測、隔離、預(yù)防和治療。根據(jù)過去幾個月國內(nèi)外疫情的發(fā)展，大家應(yīng)該已經(jīng)充分意識到了檢測和隔離的重要性，我今天的演講主要涉及預(yù)防和治療。

談到預(yù)防，人們紛紛把希望寄托在疫苗上。眼下全世界很多科學(xué)家正在研制疫苗，估計要年底才能出來。在疫苗出來之前，除了隔離，我們還能做什么呢？世界急需的是強有效的治療方法，來降低死亡率，但是目前還沒有特效藥。

從上周中歐抗疫交流會上和前幾天的臨床結(jié)果，我們了解到，小分子藥物氯奎和羥氯奎在輕癥患者上有一定效果，現(xiàn)在美國也開始使用了。小分子藥物，也就是化學(xué)合成藥物，一般研制周期很長，比如說十年。所以目前都是舊藥新用，藥效有限。

除小分子藥物外，血漿療法也初見成效。血漿療法就是把康復(fù)期病人的血漿離心，取上層清澈的血漿部分注射給病人。這是一種傳統(tǒng)療法，現(xiàn)在在美國等國家也開始使用。

血漿療法雖好，但有一定風(fēng)險，因為血漿因人而異，是一個復(fù)雜的混合物；而且血漿來源有限，不可能大規(guī)模使用。

康復(fù)期病人的血漿中的關(guān)鍵成分是免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的某種抗體。抗體是一種蛋白質(zhì)，它的分子量是氫原子的15萬倍。所有抗體都有Y字形狀的結(jié)構(gòu)，像兩把“鉗子”，用來捕捉抗原。那對我們來說，抗原就是新冠病毒。

新冠病毒是一種RNA 病毒，它的外殼上有刺突狀的S蛋白。S蛋白上面的紅色的部分是冠狀病毒的受體結(jié)合域（Receptor Binding Domain, RBD）。

新冠病毒入侵細(xì)胞時，S蛋白與人體細(xì)胞的表面受體ACE2結(jié)合，隨后病毒被內(nèi)化，進入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制，重新組裝成大量新的病毒，又去繼續(xù)感染其他細(xì)胞。

抗體有很多種，我們關(guān)心的是中和抗體。中和的意思就像酸來了，我們用堿來中和；病毒來了，細(xì)胞用抗體來中和。中和抗體的作用是牢牢地結(jié)合到病毒上，改變它的功能，阻止它侵入細(xì)胞。我們的目標(biāo)是快速找到并制備高純度中和抗體，作為藥物，代替血漿給病人注射。

抗體藥物是一種大分子藥物，與小分子藥物相比，它的特異性好，副作用小，近年來有不少成功的例子。

艾滋病原來是不治之癥，2018年以后美國FDA批準(zhǔn)HIV的抗體藥物，與其他抗病毒逆轉(zhuǎn)錄的藥物聯(lián)合使用。

埃博拉病毒，三種單克隆抗體已獲美國FDA批準(zhǔn)，目前正在臨床開發(fā)中。2015年，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研發(fā)的抗體藥物MIL77成功治愈1名確診埃博拉病毒的感染者。

中東呼吸綜合征（MERS），2018年經(jīng)過基因改造的牛生產(chǎn)的針對MERS病毒的人類抗體，在一期臨床試驗中表現(xiàn)良好。二期臨床因為疫情消失無法繼續(xù)。

以上這三種抗體藥物都是中和抗體。但問題是找到這些抗體的時間太長。采用的是單細(xì)胞克隆放大的方法，需要幾個月。我們現(xiàn)在就是要縮短這個時間。

我這里順便提一下癌癥。截止2018年，全球?qū)⒔?00個抗體新藥進入臨床試驗。它們不是中和抗體，而是與T細(xì)胞有關(guān)的抗體。其中以PD-1/PD-L1為靶點的抗體是研究熱點。

回到我們的課題：如何快速找到并制備高純度的中和抗體？

血漿中的抗體不計其數(shù)，種類約有10的7-8次方之多。想在血漿中直接找到新冠病毒的中和抗體，猶如大海撈針，目前無法實現(xiàn)。反正我不知道怎么做。

我們需要走另外一個途徑，那就是先找到產(chǎn)生抗體的細(xì)胞。離心后血漿下面的這層是白細(xì)胞，其中包括人體內(nèi)兩大免疫細(xì)胞，T細(xì)胞和B細(xì)胞。我們今天只講B細(xì)胞。

B細(xì)胞是生產(chǎn)抗體的，它產(chǎn)生于骨髓，通過血液和淋巴液分布到全身的淋巴結(jié)。但是B細(xì)胞種類繁多，每個B細(xì)胞只生產(chǎn)某一種特定的抗體；而這種抗體是由B細(xì)胞的DNA序列決定的。所以我們采用的辦法就是通過對B細(xì)胞進行RNA測序來找到我們想要的中和抗體。

我們尋找新冠病毒中和抗體之路開始于大年初三，曹云龍在幾個月前剛從哈佛拿到博士學(xué)位，他是我的哈佛實驗室里唯一一個跟我回國的。我們不是專門搞病毒或者免疫學(xué)的，單細(xì)胞基因組學(xué)是我們的專長。一開始我們只是想為抗疫做點事情，當(dāng)意識到單細(xì)胞基因組學(xué)也許有可能幫助找到中和抗體的時候，我們非常興奮，立馬開始讀文獻，制定實驗方案，四處尋找儀器和試劑。北大和北京市各單位的同事十分給力，所以很快就萬事俱備。

2月2號，我和我們中心的蘇曉東教授，測序平臺負(fù)責(zé)人耿晨陽去了佑安醫(yī)院。在這里見到金院長和馮處長，他們當(dāng)即就同意合作，要提供康復(fù)期病人的血樣。緊接著醫(yī)院的粟斌和郭向華研究員來到我們中心，完成單細(xì)胞測序技術(shù)的培訓(xùn)后就回到醫(yī)院的P2+實驗室，類似于P3實驗室，所以他們要穿防護服等裝備。按理每天只應(yīng)該工作5個小時，但他們經(jīng)常超時工作，還被隔離了整整兩個月。

在進一步解釋之前，我需要先給大家一些背景知識。

談到測序，大家知道這次疫情爆發(fā)后，中國科學(xué)家在一個月內(nèi)就測出新冠病毒的完整序列，并在第一時間向全球公布，為新冠肺炎的檢測和研究奠定了基礎(chǔ)。相比之下03年SARS爆發(fā)時，最早的序列用了5個月的時間才測出來，是由加拿大的團隊最先公布的。

就在SARS發(fā)生的同一年，人類基因組計劃完成了，這是人類歷史上的一個里程碑。當(dāng)時一家美國的私人公司和美國組織的國際團隊激烈競爭。私人隊的隊長Craig Venter測的是他自己的基因組。而美國領(lǐng)導(dǎo)的國際團隊耗資30億美金，測的是6、7個人的組合。

在人體細(xì)胞的細(xì)胞核里有 46 條染色體，23 條來自于父親，23條來自于母親，染色體的主要成分是遺傳物質(zhì)DNA。大家知道，二十世紀(jì)最偉大的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)是 Waston 和 Crick的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。DNA有四種堿基 A、T、C、G,  A與 T 配對，C與G配對。簡單地說，堿基排列的序列，像這里，GTGACAG, 決定了遺傳信息，也就是基因。人類基因組有60億對堿基，共有兩萬多個基因，對應(yīng)兩萬多個蛋白質(zhì)。人與人相比，絕大部分的堿基都是相同的，只有千分之一堿基序列的差別決定了我們之間的不同。比如說這里，這一個人體細(xì)胞里，來自父親和母親的DNA，他們的差別只是千分之一的堿基。

按照分子生物學(xué)的中心法則，DNA攜帶的遺傳信息，即基因序列，用來在轉(zhuǎn)錄過程中由轉(zhuǎn)錄酶產(chǎn)生信使RNA，接著在翻譯過程中由核糖體生成蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)是以氨基酸為基本單位的生物大分子，一共有二十種氨基酸，它們手拉手得接起來形成鏈狀大分子，然后再折疊起來成為蛋白質(zhì)，比如說Y字型的抗體蛋白。

蛋白質(zhì)的合成遵循遺傳密碼。三個的DNA堿基決定一個氨基酸。這里是二十個氨基酸對應(yīng)的堿基序列。所以DNA的序列和蛋白質(zhì)的序列有一一對應(yīng)的關(guān)系。

其實轉(zhuǎn)錄和翻譯并不一定要在人體內(nèi)進行，有了基因序列，我們可以利用轉(zhuǎn)錄酶和核糖體在體外生產(chǎn)抗體蛋白。

十七年過去了，生物基因檢測技術(shù)有了突飛猛進的發(fā)展。今天我就是想講怎么利用最新技術(shù)解決當(dāng)下的問題。

2007年發(fā)生了新一代DNA測序儀的革命，使得測序價格的下降速度比半導(dǎo)體工業(yè)的指數(shù)衰減還快?，F(xiàn)在只要1000美元，在一天之內(nèi)就可以完成個人基因組的測序。新一代測序儀使得個體化醫(yī)療成為可能。也就是說通過個人基因組的信息來了解病因，為治療和預(yù)防疾病提供個性化方案。

人類基因組和新一代測序儀之后的另一個革命是單細(xì)胞基因組學(xué)。也就是說你給我一個單個的人體細(xì)胞，我就可以告訴你它整個的基因組。這是怎么實現(xiàn)的呢？現(xiàn)在還沒有一種技術(shù)可以把一個細(xì)胞里的46根染色體每根從頭讀到尾，我們需要把單細(xì)胞里的微量DNA擴增，然后用新一代測序儀來測序。

大家可能聽說過PCR，是30 多年前的一個DNA放大技術(shù)，對生物學(xué)、醫(yī)學(xué)有很大貢獻，得了諾獎。PCR非常靈敏，在犯罪現(xiàn)場有一個DNA分子，PCR就可以把它放大，測出信號。但是PCR有很大偏差，有些基因被放大的倍數(shù)很高，有些很低。用它來放大整個的基因組，覆蓋率只有5%。

2012年我的哈佛實驗室發(fā)明了一種單細(xì)胞擴增技術(shù)叫MALBAC。它的名字很像紅酒MALBEC。它大大提高了單細(xì)胞基因組擴增的均勻度、覆蓋率和測序的精準(zhǔn)度。后來我們又發(fā)明了一個更精準(zhǔn)的擴增方法叫LIANTI，也是一個紅酒的名字。

那我們?yōu)槭裁匆鰡渭?xì)胞測序呢？我給大家舉一個實際應(yīng)用的例子。我們團隊和北醫(yī)三院的喬杰團隊、北京大學(xué)的湯富酬團隊合作，把這個技術(shù)用到生殖醫(yī)學(xué)。在試管嬰兒的過程中篩選沒有遺傳缺陷的受精卵，以避免父母的遺傳疾病遺傳到下一代。這是2014年在北醫(yī)三院誕生的首個“MALBAC嬰兒”，一個非常漂亮的女嬰。我們?nèi)タ此臅r候，一聲都沒哭，還一個勁沖我笑。迄今為止，在國內(nèi)也有多于一千對夫婦成功地避免了單基因遺傳疾病的后代傳遞。

單細(xì)胞的測序不僅可以是基因組，而且可以是轉(zhuǎn)錄組，也就是所有被表達的信使RNA的序列。我們中心的湯富酬教授十年前在英國做博士后的時候，首次用新一代測序儀測出了單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組。轉(zhuǎn)錄組很重要，因為它決定了細(xì)胞的功能。一般來講，不同種類的體細(xì)胞，它們的基因組都一樣，但轉(zhuǎn)錄組不同，因此功能不同。

這是我們最近和富酬等北大同事一起合作的數(shù)據(jù)。每個點代表一個單細(xì)胞，點的位置不一樣，因為它們的轉(zhuǎn)錄組不一樣，表達量不一樣。同一種細(xì)胞型的細(xì)胞會形成一個點簇，我們用不同顏色標(biāo)記不同細(xì)胞種類。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組已經(jīng)被廣泛用于細(xì)胞分型。

我們現(xiàn)在就是用這種單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的實驗給康復(fù)期病人血液中成千上萬的B細(xì)胞分型。我們先把單個B細(xì)胞從血液里分離出來，然后測定每個細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組。同樣這里每個點代表一個B細(xì)胞，不同的顏色代表不同的B細(xì)胞種類。

人們知道B細(xì)胞是由骨髓產(chǎn)生的，從造血干細(xì)胞開始逐漸成熟，然后活化，最后變成漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。這些不同的細(xì)胞種類我們都能看到。我們最關(guān)注的是記憶B細(xì)胞。

我剛說過，一般來講，在一個人身上，不同器官的細(xì)胞都有同樣的基因組和不同的轉(zhuǎn)錄組。但是B細(xì)胞在成熟過程中，它的基因組是可以被重組的。為了這個發(fā)現(xiàn)，日本科學(xué)家Tonegawa在1987年獲得了諾貝爾獎。在第14號染色體上，有V、D、J三個區(qū)域。V區(qū)域有40個相似但不同的DNA序列，D有23個，J有6個序列。

當(dāng)B細(xì)胞從不成熟到成熟狀態(tài)轉(zhuǎn)變的過程中，基因組開始重組，就像從V、D、J三套牌各抽出一張。這樣轉(zhuǎn)錄和翻譯產(chǎn)生的抗體就有很多種。有多少種呢？40x23x6 =5520種，但這還不是全部。因為這個14號染色體只是合成重鏈（藍色），而輕鏈（白色）是由在第2號或22號染色體上產(chǎn)生的。它們有 V和J，但是沒有D。除了V(D)J重組，還有堿基的隨機突變，都加在一起使得最后DNA序列的種類達到107-108種，為免疫系統(tǒng)提供了多樣性。

抗體是用Y字型結(jié)構(gòu)上的兩把“鉗子”，來捕捉抗原。這鉗子嘴的形狀以及與抗原結(jié)合的強度，取決于它氨基酸的序列。這里我要強調(diào)，我們特別需要單細(xì)胞的測序技術(shù)，因為每個B細(xì)胞通過V(D)J重組只產(chǎn)生某個特定的抗體蛋白。

神奇的是，這107-108種產(chǎn)生不同抗體的B細(xì)胞，在抗原還沒有來的時候，已經(jīng)在血液和淋巴液里產(chǎn)生了。而當(dāng)某一種抗原到來后，與它結(jié)合的抗體是怎么被發(fā)現(xiàn)和富集的呢？

在B細(xì)胞在未成熟到成熟的過程中，這些抗體分子IgM被放在細(xì)胞的表面作為B細(xì)胞的受體。這些細(xì)胞一直不分裂，直到某個抗原，比如S蛋白，結(jié)合到BCR上，給這個B細(xì)胞一個信號，它就被激活了，開始細(xì)胞分裂，一變二，二變四，這種B細(xì)胞就被富集了。

然后被富集的B細(xì)胞演化成漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。漿細(xì)胞分泌IgG抗體到血液和淋巴結(jié)。而記憶B細(xì)胞留在骨髓和淋巴結(jié)很長一段時間。

因為記憶B細(xì)胞表面上有BCR也就是B細(xì)胞受體。我們可以用新冠抗原把記憶B細(xì)胞從康復(fù)期病人的血里分離出來測序。

記憶B細(xì)胞的IgG抗體和漿細(xì)胞分泌的IgG抗體，接受同樣的抗原，因為它們兩對鉗子可變區(qū)的序列和結(jié)構(gòu)都是一樣的，只是固定區(qū)的序列和結(jié)構(gòu)不同–––在V(D)J區(qū)域后用的是不同的C區(qū)域序列。

讓我們看IgM和IgG抗體隨著時間的變化，第一次感染后，3天內(nèi)出現(xiàn)IgM抗體，量不是太大，保留時間不長。

順便說一下，鐘南山院士的團隊的抗體檢測就是檢測IgM抗體。這方法很方便，只用手指上取一滴血就可以了。但是感染后必須要等幾天才能知道。

我們想找的IgG一兩個星期以后才出來。持續(xù)3、4周，之后會減少。所以我們需要回訪的出院病人需要在這個時間段，如果康復(fù)時間太久了，IgG的量會越來越少。人類的免疫系統(tǒng)可以保證，如果第二次感染再發(fā)生的時候，免疫反應(yīng)可以產(chǎn)生大量的IgG。

好，原理是這樣的，實驗怎么樣？這是云龍和文潔，孫文潔是我們中心的生物信息專家，他們拿到的一號病人數(shù)據(jù)。

這里的六個記憶B細(xì)胞，它們的重鏈和輕鏈都有同樣的V(D)J序列，他們來自同一個母細(xì)胞，也有隨機的點突變。我們的假設(shè)是擁有同一種V(D)J序列的細(xì)胞數(shù)目越多，該細(xì)胞越有可能有好的免疫功能。這成為我們的第一篩選標(biāo)準(zhǔn)。這個選擇標(biāo)準(zhǔn)用傳統(tǒng)的單細(xì)胞克隆方法難以實現(xiàn)。因為我們有高通量的單細(xì)胞測序，就可以利用這個假設(shè)來高效得篩選。

另外我們拿到這個V(D)J序列，就可以在體外生產(chǎn)這個抗體。利用這個生物學(xué)的中心法則，我們可以交給一個公司來做。

用這種方法我們找到了一些與S蛋白有很強結(jié)合力的抗體，也找到了幾個中和抗體。但是這種方法的效率還是不夠高，因為抗體的種類還是太多了。

后來我以前哈佛的博士生張旭加入了我們。她把小磁珠跟S蛋白或RBD連接起來，用這塊磁鐵把能和S蛋白或RBD結(jié)合的記憶B細(xì)胞從血液中分離出來。這樣一來效率就大大提高了。

找到抗體后我們首先就測它的結(jié)合強度?？贵w與S蛋白結(jié)合強弱是以結(jié)合常數(shù)來衡量的。左圖橫軸代表抗體在溶液中的濃度，豎軸代表與S蛋白的結(jié)合程度?？贵w的濃度越高，結(jié)合程度就越高。當(dāng)結(jié)合程度達到50%，抗體的濃度就是它與S蛋白的結(jié)合常數(shù)，這個抗體是40pM。這個數(shù)越低，表明結(jié)合強度越高。雖然聽起來抽象，但這40pM 對應(yīng)每升血液里只需要打入6毫克抗體，當(dāng)然是越低越好。

中和抗體需與ACE2競爭。根據(jù)近來文獻報道，ACE2與S蛋白結(jié)合常數(shù)是35nM，如右圖，比抗體與S蛋白的結(jié)合常數(shù)高得多，所以結(jié)合強度低得多。

但我想強調(diào)，抗體結(jié)合力強不一定有中和能力，還要看結(jié)合的是不是S蛋白上關(guān)鍵部位。所以我們必須要做病毒的中和實驗。

鄭英慧是我們實驗室做中和實驗的能手。我們先做的是假病毒實驗，因為不需要P3實驗室。這個橫軸還是中和抗體的濃度。當(dāng)抗體濃度特別高的時候，在細(xì)胞培養(yǎng)液里的病毒與抗體結(jié)合，而不進入細(xì)胞，當(dāng)抗體濃度低的時候可以看到它進去，病毒進入細(xì)胞通過熒光指示。當(dāng)抑制強度達到50%的時候抗體的濃度被稱作半抑制濃度，對于這個抗體我們當(dāng)時看到的是50pM，0.008微克/毫升，假病毒實驗成功后，下一步就是到P3實驗室看真病毒被抗體抑制的情況。

這是最近從P3實驗室得到的體外實驗數(shù)據(jù)，讓我們非常高興。這3個抗體的半抑制濃度都小于1μg/mL(1-10nM)。這個實驗主要是看細(xì)胞的死亡。左圖中，抗體濃度較低時，細(xì)胞受感染而凋亡。右圖中，在中和高抗體濃度的時候，病毒感染被有效抑制。

總結(jié)一下，我們已經(jīng)從70個康復(fù)期病人血漿里的三十萬個B細(xì)胞中，篩選出300個富集度最高的IgG抗體序列。

根據(jù)這些序列已經(jīng)生產(chǎn)出300個抗體蛋白，正在測試，目前已篩出一大批高結(jié)合強度的抗體（kD=10 pM-10nM）和多個有出色中和活性的抗體。

高通量單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和V(D)J測序，可直接檢測B細(xì)胞的富集程度，使得我們可以快速精準(zhǔn)地篩選出大量優(yōu)質(zhì)的中和抗體。

后續(xù)的動物實驗已在籌劃中，臨床實驗是下一步。

篩選出的中和抗體有兩個應(yīng)用。一是可以用于新冠肺炎的中和抗體治療，更安全且針對性強。

二是用于短期預(yù)防，保護我們的醫(yī)護人員和病人家屬，有效期大概3周，經(jīng)過抗體改造有可能延長至3個月。

國內(nèi)另外幾個團隊也一直在尋找中和抗體。我們的目標(biāo)都是一致的，希望找到最好的抗體，盡早成藥！

我們的工作為將來可能出現(xiàn)的疫情做好了準(zhǔn)備。用我們的新方法，對病毒有良好中和活性的抗體應(yīng)該在十天之內(nèi)就可以找到。

最后我想說，去年八月，在中美貿(mào)易戰(zhàn), 以及我與美國科學(xué)家的合作受阻的背景下，我在Cell雜志發(fā)表了這篇文章《Disease Has No Borders, Neither Should Research》。果然如此，這次疫情使人們自覺或不自覺地認(rèn)識到，病毒沒有國界，抗疫也應(yīng)如此！目前中國住院的病人已經(jīng)越來越少，我們的臨床試驗也將要在疫情更為嚴(yán)峻的地方來進行。如果成藥，我們不會命名它為“中國抗體”，因為它的使用應(yīng)該是沒有國界的。

今晚我之所以能在這里跟大家分享，是因為我身邊這些并肩作戰(zhàn)的伙伴，我的團隊，還有合作者，很多都是疫情之后認(rèn)識的。我也非常感謝北京市政府、北京市教委的大力支持和北京市科委的協(xié)調(diào)推動！

這是我們的中心。北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心是一個以技術(shù)驅(qū)動為核心的多學(xué)科交叉的生命科學(xué)研究中心。北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心于2016年在北京市教委的支持下成立，專注于基因技術(shù)研發(fā)及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用。中心許多同事最近也都投身到有關(guān)抗疫的研究中，利用自己的專長，為控制疫情貢獻力量。

最后我也想對年輕的朋友們說幾句話。未來論壇一直倡導(dǎo)年輕人熱愛科學(xué)、投身科學(xué)?？茖W(xué)的重要性通過這次疫情得到了最好的體現(xiàn)。兩個月來，我和我的團隊與世界上許許多多科學(xué)工作者夜以繼日、爭分奪秒地工作。這是因為我們堅信，科學(xué)一定可以戰(zhàn)勝病毒，使人類免于災(zāi)難。而疫情在各國的發(fā)展軌跡也證明，政治家的決策是否得當(dāng)，在相當(dāng)程度上取決于他對科學(xué)的了解，和對科學(xué)的尊重！

我的講座就到這里，謝謝大家！

Q & A

直播間觀眾提問與解答

Q1：患者康復(fù)后復(fù)陽是什么原因？是否存在不產(chǎn)生抗體的人群？

A：人的免疫系統(tǒng)因人而異，一般來講年紀(jì)大的人免疫系統(tǒng)會有些退化，這也是為什么年紀(jì)大的新冠肺炎患者更容易轉(zhuǎn)重癥。剛才談到記憶B細(xì)胞，按道理講記憶B細(xì)胞會回到骨髓里面，二次感染后它可以馬上大量增殖。實話說我不是這方面的專家，我覺得復(fù)陽是由于免疫功能不完善，也就是記憶B細(xì)胞產(chǎn)生的IgG抗體不夠多。這里也有很多未知的因素，我認(rèn)為主要是人類免疫功能的不完善所導(dǎo)致的。

Q2：您和您的團隊對本次疫情持續(xù)的時間是如何預(yù)測的？請問從尋找中和抗體到藥物正式投入使用的周期有多長？對于治療此次新冠病毒是否來得及？

A：有人預(yù)測疫情蔓延到南半球，然后又回到北半球。也有人預(yù)測夏天消失，冬天會再來。我也不知道疫情究竟會如何發(fā)展。但如果病毒十月份再回來，那時候我們的中和抗體可能已經(jīng)研制成功了。我認(rèn)為距離實際使用大概還需要幾個月。

Q3：近期聽說使用恢復(fù)期血漿治療有效？也有人說還存在促進炎癥風(fēng)暴的風(fēng)險，請問中和抗體存在類似風(fēng)險嗎？

A：這是一個很好的問題。我剛才講的是中和抗體的優(yōu)點。它的特異性好，相對小分子藥物來講，研發(fā)的時間短。那有沒有什么副作用呢？我不確定它是否和炎癥風(fēng)暴有關(guān)，不過已知的副作用是抗體依賴增強作用（ADE）：抗體進入人體是要中和病毒的，但是有的時候它會結(jié)合病毒后把病毒拉入人體細(xì)胞。當(dāng)然這個ADE是要盡量避免的。但好消息是ADE還是比較罕見的，而且這個現(xiàn)象與抗體有關(guān)，我們可以從多種抗體中篩選出一個不產(chǎn)生ADE現(xiàn)象的。

Q4：請問中和抗體藥物制造是否成本很高？是針對危重病人還是所有病人都用得上？

A：一般來講，大分子藥物要比小分子藥物貴。但小分子藥物每天都得吃，而抗體藥物可能只用打一針。我們希望做的藥也是打一針就見好。不過像HIV那個抗體藥過一陣就得打一針，確實比較貴。我們現(xiàn)在就想先把藥做出來，價格我也不清楚。

Q5：第五個問題，中和抗體藥物用來預(yù)防能持續(xù)多久？進入體內(nèi)抗體多久會消失？

A：我剛才說藥效大概三個星期，但是它的半衰期是可以控制的。最近有很多工作，把病毒的恒定區(qū)的序列改變后，可以延長抗體的壽命，所以說抗體藥效持續(xù)三個月是有可能的。但它畢竟和疫苗不一樣，中和抗體的預(yù)防藥效不會是永久的。

注：本文轉(zhuǎn)載自未來論壇。