起源于美國的“主動免疫療法”，為什么他們不用了？
撰文 | 李治中（菠蘿）
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（一）
相信這兩天，很多人都因為浙江某醫(yī)院違規(guī)操作，引發(fā)多人感染艾滋病毒的新聞， 了解到了一種中國廣泛使用，治療習(xí)慣性流產(chǎn)的“主動免疫療法”，或者叫“封閉抗體免疫療法”。
這是一種什么療法呢？
根據(jù)“百度百科”[1]，它的大致原理和操作是這樣的：
“……這些患者的流產(chǎn)次數(shù)越多，體內(nèi)免疫系統(tǒng)紊亂越嚴(yán)重，若沒有針對性有效的免疫干預(yù)，她們很難有機會成為母親。自1981年Taytor和Beer等創(chuàng)立了淋巴細(xì)胞主動免疫療法，國內(nèi)外不同學(xué)者對原因不明性反復(fù)自然流產(chǎn)患者進行淋巴細(xì)胞免疫治療后，妊娠成功率達72.73%~86.2%......”
“……治療時醫(yī)務(wù)人員抽取丈夫體內(nèi)一定量外周血進行離心沉淀機淋巴細(xì)胞分離、培養(yǎng)，再回輸?shù)狡拮拥那氨燮?nèi)。每4周一個循環(huán)，一直做到懷孕四五個月以后，確保妻子正常懷孕！”
在中國，不少醫(yī)院都在開展這種治療。
那問題來了，它的療效到底如何呢？
答案很簡單：
目前科學(xué)證據(jù)表明它無效，早在2002年就在美國被FDA徹底叫停。
（二）
這個療法不是什么新科技，早在上世紀(jì)80年代，美國就有人嘗試在臨床使用。1981和1985年，分別發(fā)表了兩篇論文，說免疫治療顯著增加了成功懷孕生育的比例，引起了廣泛關(guān)注[2，3]。
在此推動下，這個療法開始在美國不少醫(yī)院和診所使用。
但隨著它的廣泛使用，引起了學(xué)術(shù)界越來越多的爭議。因為它背后的理論：“用丈夫或第三方人員的免疫細(xì)胞小量多次刺激母體，引起母體對胚胎的免疫耐受”，這是個30年前的猜想，一直沒有被證明。
在這種質(zhì)疑聲中，為了徹底驗證到底有沒有效，多個機構(gòu)開展了臨床試驗，包括多個上百人參加的對照試驗。
結(jié)果如何呢？
1999年的《柳葉刀》，發(fā)表了歷史上最大規(guī)模的一次對照試驗結(jié)果，171名習(xí)慣性流產(chǎn)的女性參與，86名接受免疫治療，85名接受安慰劑治療。
結(jié)果，接受免疫治療的女性中，31位成功懷孕，成功率36%。
看起來有效啊。
錯！
因為接受安慰劑治療的女性中，有41位成功懷孕，成功率48%，比免疫治療組還要高！
文章一發(fā)，引起了軒然大波：
做了這么多年的免疫治療，居然還不如安慰劑有效！
這個結(jié)果，說明了對照組的重要性。
如果沒有對照組，當(dāng)36%習(xí)慣性流產(chǎn)女性，接受治療就成功懷孕后，大家毫無疑問認(rèn)為免疫療法是有效的：“你看，以前懷不上，用了這種療法，就成功了吧！”
可惜，對照組一加上，立刻就暴露了：原來所謂的新型療法，還不如安慰劑。
（三）
大家或許要說，這些是美國的研究，或許人種不一樣，對中國人有效？
對這個問題，正巧有一篇來自臺灣的報道，是針對中國人的臨床試驗[6]。99位女性參與，其中39名接受配偶的免疫細(xì)胞（試驗組A），11名接受第三方供體的免疫細(xì)胞（試驗組B），49名接受了自己的免疫細(xì)胞（對照組）。
結(jié)論也很明確：
“The number ofbabies born, the number of current pregnancies, and the number of recurrent abortions were not statisticallysignificantly different between the control and the immunized groups”
“兩個試驗組和對照組之間，新生兒數(shù)量，成功懷孕者比例，再次流產(chǎn)的比例，都沒有統(tǒng)計學(xué)上的區(qū)別。”
還是無效。
雖然80年代小規(guī)模臨床試驗說有效，但越到后面，隨著參與人數(shù)的增多，說它無效的臨床試驗就越多。
由于效果不明顯，加上操作中間有很大交叉感染的可能性（中國這次不幸證明），2002年，F(xiàn)DA在美國叫停了針對習(xí)慣性流產(chǎn)的“免疫治療”。
在此之后，這種療法依然在很多國家開展，包括中國、墨西哥等。但是2002年以后，再也沒有大規(guī)模對照臨床試驗被開展和報道。
2014年，有人專門整理了歷史上所有關(guān)于此類臨床試驗的結(jié)果，重點分析了20個高質(zhì)量的對照試驗，1137位女性的大數(shù)據(jù)[4-11]。
文章很長，分析很多，但結(jié)論依然非常簡單：
“The various forms of immunotherapy did not show significantdifferences between treatment and control groups in terms of subsequent livebirths.”
“各種形式的免疫療法，和對照組比起來，都沒有顯著增加成功受孕并分娩的概率?！?/p>
（四）
要說免疫治療完全無效，中國很多醫(yī)生肯定會不服，因為他們都親眼見過很多治療后成功懷孕的女性。
事實上，F(xiàn)DA叫停后，很多美國醫(yī)生也都抗議，因為自己臨床確實看到了效果，認(rèn)為這種一刀切不合理。
我相信無論中國，還是美國，絕大多數(shù)醫(yī)生都是發(fā)自內(nèi)心相信自己的療法有效，幫助到了病人的。
但個人情感也好，個別病例也好，都不能代替系統(tǒng)科學(xué)分析。
由于習(xí)慣性流產(chǎn)的女性本身就有一定幾率成功懷孕，因此接受一種療法后順利懷孕，無法證明其有效。
任何新療法都必須接受科學(xué)的檢驗?？茖W(xué)研究不聽故事，只看客觀證據(jù)，目前的現(xiàn)實是：
沒有任何醫(yī)生和患者，能夠證明他們看到的效果超越了 “安慰劑效應(yīng)”。
中國有能力的醫(yī)生，如果真的堅信免疫療法對此有效，應(yīng)該牽頭做一個大規(guī)模對照試驗來證明。即使失敗，能避免未來更多人接受無效治療，也是大功一件。
不知道有沒有人愿意。
（五）
縱觀整個事件，這次的“免疫療法”和魏則西事件中出名的CIK生物療法有很多相似之處：
1、都起源于美國。
2、都由于效果不佳在美國停止使用，但一直在其它國家開展。
3、都有很多醫(yī)生和患者，根據(jù)個人經(jīng)驗相信它的療效。
4、都沒有大規(guī)模對照試驗，客觀證明其療效。
毫無疑問，這兩次事件，都會給一些醫(yī)療機構(gòu)帶來巨大影響，都會督促監(jiān)管系統(tǒng)進步。
作為副產(chǎn)物，上一次的魏則西事件，讓CIK這類早該被淘汰的細(xì)胞療法從中國消失了。希望這次事故的沉重代價， 也能帶來一些進步的副產(chǎn)物。
參考文獻：
1、http://baike.baidu.com/view/31997.htm
2、New Treatments MayAid Women Who Have Repeated Miscarriages. New York Times. January 5, 1988
3、Mowbray JF, GibbingsC, Liddell H, Reginald PW, Underwood JL, Beard RW. Controlled trial oftreatment of recurrent spontaneous abortion by immunisation with paternalcells. Lancet 1985;1:941–3.
4、Cauchi MN, Lim D,Young DE, Kloss M, Pepperell RJ. Treatment of recurrent aborters byimmunization with paternal cells - controlled trial. American Journal ofReproductive Immunology 1991;25:16–7.
5、Gatenby PA, CameronK, Simes RJ, Adelstein S, Bennett MJ, Jansen RPS, et al. Treatment of recurrentspontaneous abortion by immunization with paternal lymphocytes: results of acontrolled trial. American Journal of Reproductive Immunology 1993;29:88–94.
6、Ho HN, Gill TJ,Hsieh HJ, Jiang JJ, Lee TY, Hsieh CY. Immunotherapy for recurrent spontaneousabortions in a Chinese population. American Journal of Reproductive Immunology1991;25:10–5.
7、Illeni MT, MarelliG, Parazzini F, Acaia B, Bocciolone L, Bontempelli M, et al. Immunotherapy andrecurrent abortion: a randomized clinical trial. Human Reproduction 1994;9:1247–9.
8、Ober C, Karrison T,Odem RB, Barnes RB, Branch DW, Stephenson MD. Mononuclear-cell immunisation inprevention of recurrent miscarriages: a randomised trial. Lancet1999;354:365–9.
9、Pandey MK, AgrawalS. Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blindrandomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrentspontaneous abortion. International Immunopharmacology 2004;4:289–98.
10、Christiansen OB,Pedersen B, Rosgaard A, Husth. A randomized, double-blind, placebo-controlledtrial of intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage:evidence for a therapeutic effect in women with secondary recurrentmiscarriage. Human Reproduction 2002;17(3):809–16.
11、Immunotherapy forrecurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. Oct 21, 2014
感謝“一節(jié)生姜”對本文的修改建議。
制版編輯：鄧志英 |
