干細胞與再生醫(yī)學的中國時代正在到來 | NSR專欄
?圖片來源：www.imtj.com
前言
2011年至2015年間，中國在干細胞研究和再生醫(yī)學領域投入了約30億元人民幣（4.35億美元）。這些定向招標的項目引導產(chǎn)生了許多重大科學突破，推動中國在該領域的研究躋身世界領先地位。去年9月，中國啟動了另一項名為“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”的重點專項。這項計劃的五年預算與此前的項目接近，但重心放在了臨床應用上。許多人認為這是催生重大醫(yī)學突破的良好契機，將減輕諸如帕金森病和黃斑變性等病患的痛苦。近日，《國家科學評論》（National Science Review）與中科院干細胞研究首席科學家、中科院動物研究所周琪院士進行了交流，討論內(nèi)容包括近期的研究進展、中國的挑戰(zhàn)與機遇、政府如何加強監(jiān)管，以及應當謹慎對待新技術（如基因編輯、線粒體替代療法等）在臨床中應用的原因所在。
撰文 | Jane Qiu
翻譯 | 應可鈞
校譯 | 周琪 魏玉保
● ● ●
NSR：中國干細胞領域近年來的主要進展有哪些？
周琪：在2011到2015年的“十二五”規(guī)劃期間，我們致力于建立干細胞發(fā)育譜系，確認干細胞多能性及其分化的信號通路及機制。這些工作非常重要，因為我們需要知道干細胞如何保持全能性，如何分化，如何精確地控制細胞命運。通過這樣的研究，中國科學家鑒定出了三陰性乳腺癌標志物，它們可以識別出無法被先前已知的三種乳腺癌標記物識別的癌細胞，而這些難以被識別的乳腺癌亞型正是早期診斷中的主要挑戰(zhàn)。
另一項重要進展是，中科院的科學家創(chuàng)造了前所未有的細胞類型。例如，通過融合大鼠和小鼠的單倍體胚胎干細胞，成功創(chuàng)造出了含有兩個物種基因組的二倍體細胞系（Li, X. et al. Cell 164, 279–292, 2016）。這種雜合細胞系十分穩(wěn)定，可分化為所有三種胚層的細胞，包括早期生殖細胞。這可以幫助我們回答一些以前無法解決的演化問題。例如，它可以用來研究物種間表型差異背后的基因調(diào)控差異。它同時也是一個研究X染色體失活的有效模型。X染色體失活是指雌性哺乳動物細胞中兩條X染色體中的一條失活，從而防止產(chǎn)生兩倍于雄性的基因產(chǎn)物。一般認為，在這個過程中哪一條X染色體沉默是隨機決定的；有趣的是，在雜合細胞中大鼠X染色體總是有基因表達活性的，而小鼠X染色體總是沉默。
?周琪，中國科學院動物研究所研究員、中科院院士
NSR：在臨床應用方面有什么重要進展呢？
周琪：猴子，特別是恒河猴或食蟹猴的干細胞，與人類的干細胞十分相似，是研究干細胞分化和人類疾病機制的良好模型。中國有許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靈長類動物模型，比如自閉癥模型、帕金森病模型、黃斑變性模型等。與其他動物模型相比，靈長類模型的疾病癥狀與人類更加相似。在西方，由于動物保護和社會壓力等因素，靈長類動物研究和相關的干細胞應用受到牽制。而在中國，靈長類干細胞研究等強項領域正在快步發(fā)展。
我們的著眼點也不應當只在干細胞本身，還需要有策略地去創(chuàng)造一個有利于移植干細胞存活并發(fā)揮功能的微環(huán)境。在這方面，利用生物材料創(chuàng)造的微環(huán)境來促進受損脊髓再生的研究，已經(jīng)取得了一些頗具前景的結(jié)果。
另一項臨床基礎研究是在體外成功誘導胚胎干細胞進行減數(shù)分裂并產(chǎn)生功能可用的精子（Zhou, Q. et al. Cell Stem Cell, 18: 330–40, 2016）。這個研究的重要性主要有兩點：首先，由于實驗材料的限制，我們很難對減數(shù)分裂進行深入研究。在體外模擬這個過程，使我們可以研究減數(shù)分裂調(diào)控以及二倍體細胞轉(zhuǎn)化為單倍體細胞的過程。其次，這對不能產(chǎn)生正常精子的患者來說是個好消息?？梢韵胂螅@類患者將可以在不遠的將來生育后代。
NSR：干細胞臨床試驗的情況如何？
周琪：今年4月，我們啟動了帕金森病和黃斑變性的臨床試驗，這是在中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）和衛(wèi)計委備案的8個干細胞臨床研究項目中的兩個。我的實驗室已經(jīng)完成了臨床前研究，我們的臨床研究合作單位是鄭州大學第一附屬醫(yī)院。這是中國新的干細胞研究管理辦法實施以來首個胚胎干細胞臨床研究項目。
在這兩個臨床試驗中，我們需要將胚胎干細胞分化成期望的細胞類型，即用于治療帕金森病的多巴胺能神經(jīng)元和用于治療黃斑變性的視網(wǎng)膜色素上皮細胞。我們必需獲得非常好的細胞系來進行試驗，這些細胞系必須是在動物模型中進行測試并經(jīng)過嚴格評估的。相應的臨床前研究非常嚴格，舉例來講，不包括建立動物模型所用的時間，我們使用帕金森病靈長類模型進行的研究已經(jīng)超過五年。這些研究在動物模型身上產(chǎn)生了一些很有希望的效果，可以減輕震顫癥狀并延緩疾病的進展。
NSR：面向2016到2020年的“十三五”規(guī)劃中，干細胞研究的重點方向是什么？
周琪：有一個名為“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”的重點專項，預算約有27億元。相較于上一個五年規(guī)劃，這個專項更側(cè)重于臨床應用，主要在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、肝臟再生和生殖健康領域。中科院是這個項目的主要參與者。此外還有一些省級和市級項目，例如北京的“干細胞與再生醫(yī)學研究”專項。而在基礎研究方面，重點是如何從干細胞獲得功能性的分化細胞，以及對干細胞移植后受到體內(nèi)環(huán)境影響的機制的研究。
NSR：中國在基因編輯領域的進展舉世矚目。這一領域中的未來計劃是怎樣的？
周琪：中國計劃做三件事情。首先，希望開發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權的新型技術工具，特別是新型高效的基因編輯系統(tǒng)，這對于實用臨床療法的研發(fā)來講至關重要。中科院和科技部資助了一些項目，以尋找新的基因編輯酶和開發(fā)新技術。其次，中國科學家正在利用現(xiàn)有技術進行轉(zhuǎn)化研究，例如構建人類疾病的動物模型。這樣的例子包括血友病的豬模型和自閉癥、帕金森病的靈長類模型等。最后，我們還會嘗試利用現(xiàn)有的基因編輯技術來修復遺傳性疾病患者的致病突變。
NSR：去年十月，中國成為世界上第一個開展基因編輯臨床試驗的國家。具體內(nèi)容是什么？
周琪：這是目前中國唯一的基因編輯臨床應用案例。該臨床試驗在華西醫(yī)院開展，用于治療發(fā)生轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌。該試驗從患者的血液中分離免疫細胞，并敲除其中一個可以抑制免疫細胞攻擊癌細胞的基因。改造過的細胞在實驗室擴增后，回輸?shù)交颊哐褐校芯繄F隊希望這些細胞能協(xié)助殺死癌細胞。
關于這項臨床試驗也有一些爭議：一些研究人員認為，目前還沒有足夠的臨床前研究證明這種方法是安全有效的。雖然基因編輯非常有前景，但我們必須審慎地前進。在基因療法發(fā)展的早期，人們曾經(jīng)在沒有對療法安全性進行可靠評估之前就盲目開展臨床試驗，試驗所引發(fā)的惡性結(jié)果使基因療法的發(fā)展受到重創(chuàng)。我們應該從這些歷史中吸取教訓，讓歷史不再重演。
NSR：旨在防止母體線粒體中致病基因傳遞給子代的線粒體替代療法，目前情況如何？
周琪：在這方面全球最著名的案例是紐約新希望生殖中心的張進醫(yī)生等做的。去年他的團隊利用這一技術將有線粒體缺陷的卵細胞核移植到一個健康的供卵中。這一技術在美國還未獲批，試驗是在墨西哥進行的。幾個中國的研究組也開展了類似的研究。我確信這種技術具有巨大的臨床潛力，因為這可能是線粒體疾病患者生育健康后代的最佳和唯一的解決方案。
但是，再次申明，我認為我們必須謹慎行事。這項技術在進入臨床應用階段之前仍有幾個科學與技術層面的問題亟待解決，其中比較重要的一個問題是，目前的技術不可避免地會將一小部分有缺陷的線粒體轉(zhuǎn)移到供卵中?？紤]到這部分缺陷線粒體可能會隨胚胎發(fā)育而擴增，有些人擔心這些線粒體會對胎兒的長期健康產(chǎn)生負面影響。
而即便有可能置換掉所有存在缺陷的線粒體，這一療法的長期影響仍需關注：不只是由線粒體替代療法孕育的個體的健康，其未來后代的健康情況也同樣值得關注。我們現(xiàn)在已經(jīng)知道，線粒體不僅產(chǎn)生能量，還參與許多生物過程，如細胞凋亡和免疫反應。還沒有得到充分研究的線粒體基因組和核基因組之間的相互作用也有可能是非常重要的。因此長期來看，線粒體替代療法是否會對這些過程產(chǎn)生影響，仍然有待觀察。
NSR：中國關于線粒體替代療法的監(jiān)管框架是怎樣的？
周琪：目前中國仍缺乏這方面的監(jiān)管。線粒體替代療法是一項新技術，目前尚無明文規(guī)定禁止它，但我相信衛(wèi)生部正在制定相關法規(guī)。美國科學院、工程院與醫(yī)學院等專業(yè)機構提出了相應的倫理準則：為避免這一技術在高齡難育女性中被濫用，該技術僅被允許在有生育嚴重線粒體疾病后代風險的女性中進行有限應用。他們同時提出，該技術應該只應用于雄性胚胎，以防止線粒體疾病向后代的遺傳（因為線粒體通常為母系遺傳，只能由母親傳給后代）。
此外，知情同意書中應詳細說明療法的流程，并將該技術的不確定性和潛在風險明確告知使用者。并且，至少在幼年階段，要持續(xù)隨訪這些兒童的健康狀況，以確定該技術的長期安全性和有效性，這一點至關重要。
NSR：中國是如何規(guī)范干細胞研究的？
周琪：2015年8月，CFDA和衛(wèi)計委聯(lián)合頒布了一套干細胞臨床研究規(guī)范。其中的關鍵性亮點是，干細胞研究將遵照藥品和生物制品的相關規(guī)范進行管理，而不是像之前一樣被劃歸醫(yī)療技術范疇。新規(guī)定詳細說明了臨床級干細胞的標準，規(guī)定干細胞臨床研究只能在30家有授權的頂尖醫(yī)院進行，這些醫(yī)院全部具備藥物臨床試驗資質(zhì)、擁有有據(jù)可查的干細胞研究歷史，并且擁有充足的儀器設備和研究平臺。
計劃進行干細胞臨床試驗的研究團隊必須在相關機構進行注冊，相關的基礎研究和動物模型臨床前數(shù)據(jù)也必需充分和完整。迄今為止，已經(jīng)有八個項目完成了備案，其中包括帕金森病，黃斑變性和腦癱相關的項目。
?2017年11月22日，中國首個干細胞通用標準《干細胞通用要求》正式發(fā)布。
NSR：這是否有助于防止缺乏科學基礎的干細胞療法在中國的濫用？
周琪：當然。與之前相比，情況大有改善。之前許多醫(yī)院和公司都宣傳并提供沒有科學基礎的干細胞療法。2012年中國的衛(wèi)生管理部門開始起草新的管理辦法時，曾經(jīng)全面禁止了所有干細胞治療和臨床試驗。但中國是一個龐大的國家，有些醫(yī)院和公司可能依舊在提供那些缺乏科學基礎的干細胞療法，但至少他們不敢公然地做了。我要在此申明一點：在中國，還沒有任何一種干細胞療法或者藥物通過審批。
NSR：中國的干細胞研究和再生醫(yī)學有哪些機遇？
周琪：我們確實有一些優(yōu)勢。在中國一旦決定去做一件事情，是完全可以協(xié)調(diào)和整合多方力量，并迅速實施的。例如，中科院主要的干細胞項目就能夠整合不同領域的科學家，并將研究聚焦在確定的重要領域。近幾十年來，中國的科研經(jīng)費穩(wěn)步增長，這與歐美的科研經(jīng)費和科研能力下降趨勢形成了顯著對比。而且，在西方接受良好科學訓練后選擇回國的杰出學者的數(shù)量也有了大幅度的增長。
中國允許進行靈長類動物研究的環(huán)境，對我們來說也是一大機遇。在西方開展這種研究要昂貴得多，并且正隨著動物權利運動的發(fā)展而變得越來越困難。我擔心的是，國內(nèi)學者可能對發(fā)表論文更感興趣，而對如何利用這些工具來推進臨床應用興趣有限。因為是否擁有一個經(jīng)過深思熟慮的臨床目標，會對實驗方案的設計產(chǎn)生很大影響。
另外一個機遇是，中國現(xiàn)在愈加重視包括干細胞研究和再生醫(yī)學在內(nèi)的所有研究領域的技術轉(zhuǎn)化和應用研究。雖然國家依然鼓勵基礎研究，但著眼于應用的研究將會更受重視。作為科學研究者，我們需要以中國的研發(fā)重點和監(jiān)管框架為指導，密切關注臨床需求，以更好地服務于國家利益和人民需求。
英文原文2017年7月1日發(fā)表于《國家科學評論》（National Science Review，NSR），原標題為“Qi Zhou: the coming of age in China’s stem-cell research and regenerative medicine”。NSR是科學出版社旗下期刊，與牛津大學出版社聯(lián)合出版?！吨R分子》獲NSR和牛津大學出版社授權刊發(fā)該文中文翻譯。
原文鏈接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwx068
制版編輯： 許逸｜
