紀(jì)念化學(xué)家理查德·勒納：進(jìn)化力量的駕馭者
理查德·勒納是駕馭進(jìn)化力量的科學(xué)大師| 圖源：uilab.cc/richard-alan-lerner 美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月2日，著名化學(xué)家理查德·勒納（Richard Lerner）逝世，享年83歲。勒納教授是美國國家科學(xué)院、醫(yī)學(xué)科學(xué)院、文理科學(xué)院三院院士，在其60多年的學(xué)術(shù)生涯中做出了諸多突破性工作，包括催化抗體、組合抗體庫和DNA編碼化合物庫技術(shù)等，修美樂（Humira）、倍力騰（Benlysta）等重磅藥物的研發(fā)均得益于他的突破性工作。他在教育和科研管理方面同樣卓越，曾出任美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的首任所長一職達(dá)25年之久，通過將科學(xué)界與產(chǎn)業(yè)界緊密相連，他將Scripps研究所塑造成了全球頂級生物醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)。 勒納教授有深厚的中國情節(jié)。2012年，他在上?？萍即髮W(xué)建立了國際上首個(gè)免疫化學(xué)研究所，培養(yǎng)了一批免疫化學(xué)的研究人才。本文四位作者均為勒納教授的學(xué)生與合作者，他們通過回顧其學(xué)術(shù)成就以及匯總多位學(xué)生對教授的點(diǎn)滴回憶，深情緬懷這位免疫化學(xué)界的大師。
撰文 | 許紅濤 馬培翔 楊光（上?？萍即髮W(xué)）
張宏愷（南開大學(xué)）
責(zé)編 | 劉楚
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上周五下午（北京時(shí)間），Nicky來電告知Richard剛剛離開了我們，大家頓時(shí)心情都十分的悲痛，Richard是我們最重要的良師益友。
這幾年Scripps研究所的同事們經(jīng)?？梢钥吹嚼占{教授坐著輪椅，夫人Nicky推著他來上班。即便是病痛也未能阻止他對科學(xué)的熱愛，據(jù)悉兩星期前他還在家里和余金權(quán)教授討論如何將余教授最新的水相碳?xì)浠罨磻?yīng)應(yīng)用于DNA編碼化合物庫的合成……
1986年，勒納教授和Peter Schultz教授各自獨(dú)立地提出了催化抗體技術(shù)（Catalytic antibodies），兩人也因此分享了著名的沃爾夫化學(xué)獎(jiǎng)（Wolf Prize in Chemistry）。該項(xiàng)目后續(xù)研究中的一篇論文，勒納教授更是讓當(dāng)時(shí)課題組的博士后 Benjamin List 署名通訊作者，這也直接催生了今年的化學(xué)諾獎(jiǎng)——不對稱有機(jī)催化。正如Scripps研究所余金權(quán)教授回憶：“給年輕人打星號(hào)吧，便于他們找工作”，讓年輕的博后 Benjamin List 今年被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
諾獎(jiǎng)級別的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)并不能完全概括勒納教授的工作，他是真正將科學(xué)理論轉(zhuǎn)化為疾病治療力量的行動(dòng)者。
在開發(fā)催化性抗體的過程中，勒納教授提出了利用組合抗體庫篩選開發(fā)催化性抗體的想法并付諸實(shí)踐。1989年，他與 Sir Gregory P. Winter 教授（2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者）各自獨(dú)立發(fā)明了組合抗體庫篩選技術(shù)，兩人也因此分享了著名的阿斯圖里亞斯王子科學(xué)和技術(shù)研究獎(jiǎng)（the Prince of Asturias Award for Scientific and Technical Research）。
單克隆抗體藥物修美樂（Humira）的發(fā)現(xiàn)就得益于組合抗體庫篩選技術(shù)。該藥物不斷擴(kuò)展的適應(yīng)癥包括治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬等自身免疫疾病，2020年，修美樂全球銷售額超過200億美金，被稱為 “全球藥王”。
除了利用噬菌體展示技術(shù)開發(fā)抗體的多樣性，勒納教授還提出在體外駕馭進(jìn)化的力量，開發(fā)小分子化合物的多樣性。1992年，他與Sydney Brenner教授（2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）提出了使用DNA編碼化合物庫（DEL）進(jìn)行新藥發(fā)現(xiàn)的設(shè)想。這一設(shè)想的核心是建立化合物復(fù)制的 “中心法則”，讓化合物實(shí)現(xiàn) “自我復(fù)制”。
今天，他們領(lǐng)先于時(shí)代的設(shè)想吸引了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的廣泛興趣——大量的學(xué)術(shù)界研究人員和大型制藥公司都在使用組合抗體庫技術(shù)和DEL技術(shù)進(jìn)行創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)研究。
勒納教授有著非常深厚的中國情結(jié)，他對中國的生物醫(yī)藥發(fā)展也起到了很大的推動(dòng)作用，為中國培養(yǎng)了大批優(yōu)秀的青年學(xué)者。
特別是2012年底，他在上?？萍即髮W(xué)組建免疫化學(xué)研究所，并建立自己的研究組。他對化學(xué)情有獨(dú)鐘，在免疫化學(xué)研究所籌建時(shí)，當(dāng)大家問起未來什么研究會(huì)是最有希望改變醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域時(shí)，他毫不猶豫的回答：“免疫化學(xué)”。
免疫化學(xué)是一個(gè)交叉學(xué)科，勒納教授在免疫化學(xué)研究所組建了一個(gè)由國際頂尖科學(xué)家領(lǐng)銜的系統(tǒng)、完整的研究體系，包括抗體設(shè)計(jì)、表型篩選、抗體化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物工程等課題組。
猶記得，在設(shè)計(jì)研究所所徽的時(shí)候，他建議用斑馬的條紋，說這是自然界中多樣性最高的圖案之一，“跟我們免疫學(xué)中的多樣性很像?！?/span>
勒納教授喜歡與眾不同，對事物總有獨(dú)特的見解。有一回，他看到上科大大樓的平面設(shè)計(jì)圖初稿，認(rèn)為免疫化學(xué)研究所應(yīng)該有自己的特色，有辨識(shí)度，建議用抗體的造型建設(shè)研究大樓，因此有了今天的上海?？萍即髮W(xué)的 “Y” 字形大樓。
在平時(shí)的科研生活中，勒納教授特別地關(guān)心和關(guān)愛學(xué)生。新冠疫情之前，他每年都會(huì)邀請上科大實(shí)驗(yàn)室的研究生或青年學(xué)者到他Scripps的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行交流學(xué)習(xí)。Scripps研究所附近的 A.R. Valentien餐館是每個(gè)到Scripps的學(xué)生他都要帶去吃飯的地方。
勒納教授的博士研究生楊卓回憶道：“記得我第二次在上海見到他的時(shí)候，我非常驚訝，第一次短暫相見后，他這樣一位世界聞名的頂尖科學(xué)家還能記住我的名字。后來我申請美國的學(xué)校，他也是全力相助并親自為我寫推薦信。到美國以后，我又一次有幸成為了他的學(xué)生。幾年間，盡管他身體狀況欠佳，但仍然盡心盡力地指導(dǎo)我的實(shí)驗(yàn)，參加我的每一次學(xué)術(shù)委員會(huì)。在我因?yàn)橐咔楸焕г趪鴥?nèi)時(shí)，他也全力支持我，常常關(guān)心我?！?/span>
一次聊天中，楊卓不經(jīng)意跟勒納教授聊起自己喜歡吃甜食，結(jié)果在一次會(huì)議之后教授就帶楊卓去吃了他自己最喜歡的甜品店，“想到以后再也沒有這樣的機(jī)會(huì)在他身旁聆聽他睿智的見解，被他無與倫比的對于科學(xué)的熱情所感染，真的太悲痛了。” 楊卓回憶說。
勒納教授與學(xué)生亦師亦友，同時(shí)他的科學(xué)思想也深深的影響著大家的研究工作。正如作者之一張宏愷教授所言：“第一次在 La valencia 共進(jìn)晚餐時(shí)天馬行空的談?wù)摽茖W(xué)之前，我設(shè)想的美國留學(xué)生涯本來為了在學(xué)成回國后找一份對口制藥工作，他卻給了我更多科學(xué)的夢想；第一次去 Palm beach 跟著他過感恩節(jié)，讓身在海外的我們感到并不孤單?！?/span>
與他在生活上關(guān)愛他人一樣，他在學(xué)術(shù)上也同樣十分的慷慨，積極推動(dòng)共享。
2017年，他和Brenner教授在德國應(yīng)用化學(xué)雜志上撰寫了呼吁建立開放型DNA編碼化合物庫的評論文章，并對開放型DNA編碼化合物庫的運(yùn)行機(jī)制進(jìn)行了展望。原因是他意識(shí)到：許多生物學(xué)家有非常好的基礎(chǔ)生物學(xué)研究，卻缺乏有效的小分子化合物作為工具來開展進(jìn)一步的化學(xué)生物學(xué)研究或藥物開發(fā)。
勒納教授由衷地希望每個(gè)生物學(xué)家都有機(jī)會(huì)接觸到DEL庫，而不應(yīng)該像傳統(tǒng)高通量篩選庫那樣，只有極少數(shù)大型制藥公司才有機(jī)會(huì)使用。2019年上海DNA編碼化合物庫技術(shù)研討會(huì)上，因中風(fēng)不得不開始使用輪椅的他，仍特地錄制了開幕式的發(fā)言視頻，講述DELopen的理念，鼓勵(lì)大家共享化合物庫，共同開發(fā)新藥。
他積極推動(dòng)DEL技術(shù)在中國制藥工業(yè)界的應(yīng)用，目前國內(nèi)已有包括成都先導(dǎo)和藥明康德在內(nèi)的多家公司布局DEL技術(shù)平臺(tái)。他聯(lián)合一些學(xué)者/機(jī)構(gòu)和國內(nèi)的藥明康德公司共同發(fā)起了DELopen平臺(tái)，相信未來隨著國內(nèi)基礎(chǔ)生物學(xué)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新藥物研發(fā)的持續(xù)推進(jìn)，這一理念將會(huì)發(fā)揮更加重要的作用。
正如成都先導(dǎo)董事長兼首席執(zhí)行官李進(jìn)博士所說：“在我們成立之初，Richard兩次訪問了成都先導(dǎo)，他真誠地鼓勵(lì)我們進(jìn)行DEL技術(shù)開發(fā)及其應(yīng)用。我也有機(jī)會(huì)在上海和圣地亞哥拜訪過Richard，很享受我們關(guān)于DEL的深入討論，并深受他對科學(xué)和研究熱情的影響。人們會(huì)深深懷念他的！” [1]
愛因斯坦的 “If at first the idea is not absurd, then there is no hope for it（如果起初一個(gè)想法不是荒謬的，那么它就毫無希望）” 是勒納教授最喜歡的名言。
這句話被張貼在他Scripps研究所的實(shí)驗(yàn)室墻壁上。只追求心中的理想，不盲目追逐熱點(diǎn)，或許是勒納教授一生的寫照。
“有些科學(xué)家總是追逐最熱門的東西，他們有的成功了，有的沒成功，” 勒納教授在一次采訪中說道，“我的態(tài)度是，如果有人在做這些熱門的東西，我為他們喝彩。但我肯定自己不想成為其中的一員?！?/span> [2]
他一直鼓勵(lì)大家開展有辨識(shí)度的研究，充分利用學(xué)科之間的交叉去解決科學(xué)問題。事實(shí)上他在上?？萍即髮W(xué)開展的組合抗體庫技術(shù)研究和DNA編碼化合物庫技術(shù)研究都是非常典型的多學(xué)科交叉研究。
這些年里，每次來到上科大，除了繁重的研究所組建工作，勒納教授在學(xué)生的培養(yǎng)上也傾注了大量的心血。很難想象，一位七十多歲、德高望重的教授每次來到研究所都會(huì)逐一的對實(shí)驗(yàn)室的研究課題進(jìn)行討論，提出存在的問題并給出指導(dǎo)意見。
記得在實(shí)驗(yàn)室建立早期，我們聚在一起討論天然產(chǎn)物DNA編碼化合物項(xiàng)目時(shí)，勒納教授突然提出讓我們把研究中用到的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)機(jī)理畫出來，當(dāng)時(shí)我們所有人都很疑惑，潛意識(shí)是：“一個(gè)生物學(xué)家怎么會(huì)提出這樣的問題？”（盡管Dr. Lerner在很多場合喜歡稱自己為Chemist，但他事實(shí)上接受的是醫(yī)學(xué)教育，他于1964年從斯坦福大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。）
事實(shí)證明，當(dāng)這些基礎(chǔ)問題討論清楚之后，該項(xiàng)目也得以順利的實(shí)現(xiàn)，最終我們構(gòu)建了全球首個(gè)DNA編碼的天然產(chǎn)物庫。這也足以體現(xiàn)勒納教授在多學(xué)科領(lǐng)域深厚的基礎(chǔ)知識(shí)積累和治學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)。
作為抗體噬菌體展示技術(shù)的開創(chuàng)者，勒納教授給實(shí)驗(yàn)室年輕的研究人員和學(xué)生們帶來了組合抗體庫的理論和方法。
他帶領(lǐng)自己美國實(shí)驗(yàn)室的多名博士后如張宏愷博士、謝佳博士和 Kyungmoo Yea 博士等來到上科大研究所進(jìn)行噬菌體展示和酵母展示等技術(shù)培訓(xùn)。
經(jīng)過大約一年半的努力，實(shí)驗(yàn)室迅速建立了成熟的抗體篩選體系，研究所Lerner課題組和楊光課題組針對一系列復(fù)雜的多次跨膜靶蛋白例如ASIC1a、CXCR2和Connexin 26等篩選了很多抗體，培養(yǎng)了大量抗體制藥方面的人才，其中很多人進(jìn)入制藥企業(yè)和生物科技公司成為中堅(jiān)骨干。
勒納教授總是鼓勵(lì)實(shí)驗(yàn)室的年輕人不斷創(chuàng)新，不斷拓展抗體領(lǐng)域的前沿。在他的指導(dǎo)下，2017級博士研究生陶平冬來到美國Scripps研究所，在這里建立了一套激動(dòng)劑的篩選體系，從組合抗體庫中篩選了瘦素受體的激動(dòng)劑抗體，這個(gè)抗體比重組瘦素蛋白擁有更長的藥物半衰期和更好的生物活性，而且能夠激活一些瘦素蛋白無法激活的突變型瘦素受體。
然而，在我們所有人為發(fā)現(xiàn)具有超強(qiáng)活性的候選抗體而興奮的時(shí)候，他卻能夠看得更深更遠(yuǎn)，提出了 “正交激動(dòng)劑抗體”（orthogonal antibody agonists）概念：認(rèn)為抗體應(yīng)不僅僅用來簡單地和抗原結(jié)合或者模擬天然配體，而且可以具有和天然配體不同的功能，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)。
在抗體藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展如火如荼的時(shí)候，他的思考卻從 “抗體工程改造”（engineering of antibodies）轉(zhuǎn)到 “用抗體去發(fā)現(xiàn)”（engineer with antibodies）。通過抗體直接在細(xì)胞內(nèi)干預(yù)蛋白的功能，有可能探索其他正向遺傳學(xué)方法無法解決的問題。
在他的指導(dǎo)下，作者之一張宏愷和團(tuán)隊(duì)開發(fā)了細(xì)胞內(nèi)組合抗體庫，通過表型篩選找到了能夠干擾鼻病毒復(fù)制的胞內(nèi)抗體，并且發(fā)現(xiàn)抗體靶向病毒蛋白酶 3C protease，繼而通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究鑒定得到了一個(gè)不同于已有藥物的抑制劑結(jié)合位點(diǎn)。
除了 “正交激動(dòng)劑抗體”（orthogonal antibody agonists）概念，勒納教授還認(rèn)為，患者來源的抗體庫中包含了患者之前經(jīng)歷的各種免疫反應(yīng)的完整記錄。
這帶來了許多可能性，比如：從乳腺癌患者來源的組合抗體文庫中發(fā)現(xiàn)治療抗體并鑒定 Integrin avb3 為抗體靶點(diǎn)，從禽流感的康復(fù)患者血液構(gòu)建的組合抗體文庫中分離病毒中和抗體鑒定出廣譜中和抗體表位等等，都是他這個(gè)學(xué)術(shù)思想的具體體現(xiàn)。
去年新冠疫情暴發(fā)之后，勒納教授與免化所楊光團(tuán)隊(duì)、Scripps研究所 Ian A. Wilson 團(tuán)隊(duì)以及牛津大學(xué) William James 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在20年前構(gòu)建的天然全人源組合抗體庫中含有針對SARS-CoV-2 S蛋白的中和抗體，而這些抗體分子具有明顯的免疫進(jìn)化特征。
圖4 勒納教授出版的《Epidemic 9（第九次大流行）》封面
也許是巧合，40多年前（1980年），勒納教授曾和 Max Gunther 出版了一本小說 《Epidemic 9（第九次大流行）》，講述了由女醫(yī)生和疾控中心男科學(xué)家組成的專案組通過科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了疾病的原因和治療方法，從而結(jié)束了第九次大流行的故事。
盡管勒納教授沒來得及見證新冠疫情的結(jié)束，但從小說故事中也可以感受到，即便是中青年時(shí)期的Richard，也有著對于科學(xué)和公共利益的思考和信仰。
結(jié) 語
如余金權(quán)教授所言：“拋開用獲獎(jiǎng)?wù)撚⑿鄣挠^念，他對科學(xué)創(chuàng)新，科技管理的全方位貢獻(xiàn)應(yīng)該是讓所有同代人望其項(xiàng)背的。很遺憾的是，雖然沒有人會(huì)質(zhì)疑勒納教授的科學(xué)貢獻(xiàn)，但就像阿喀琉斯的腳踵，Richard與諾獎(jiǎng)的擦肩也讓這一切顯得有些 ‘是非成敗轉(zhuǎn)頭空’ 的悲情。當(dāng)然在很了解他的人的心中，他是浪花淘盡后的真英雄。”
Richard，感謝你對我們的指導(dǎo)和培養(yǎng)，你對科學(xué)的熱愛和激情、你的科學(xué)思想將永遠(yuǎn)影響著我們！
參考資料：
制版編輯 | 盧卡斯
