悲??！他贏得了抗癌這場苦戰(zhàn)，最后卻倒在新冠肺炎上
改變世界無疑是極困難的，發(fā)現(xiàn)治愈癌癥辦法的前路也依舊坎坷，但比爾的故事，如同在黑暗中點起了星星之火。
比爾·路德維希，圖源：inquirer.com
撰文 | 何婧雯
責編 | 葉水送
2021年1月，75歲的老人比爾·路德維希（Bill Ludwig）在賓夕法尼亞大學醫(yī)院因新冠肺炎去世，這里也是十年前改變他癌癥人生的同一家醫(yī)院。
十年前，比爾戰(zhàn)勝了癌癥，他的故事一直激勵著廣大的癌癥患者，他的成功給其他患者以希望，然而這盞明燈被新冠掐滅掉了。
在比爾·路德維希的訃告中有這樣一句話：“2010年，比爾在賓夕法尼亞大學醫(yī)院開創(chuàng)了先河，成為CAR-T細胞療法的臨床試驗的第一位患者。當比爾身體里沒有癌細胞時，他的好運惠及了全世界?！?/span>
CAR-T細胞療法為路德維希“賺”得了十年生命，他在這期間與家人度過了幸福的時光。賓大醫(yī)院官網(wǎng)上寫道，比爾的幸運也帶給了其他人，有幾百上千人接受了類似的試驗，比爾的成功對未來癌癥救治的價值是不可估量的。
比爾、達拉和他們的孫女，圖源：pennmedicine.org
2010年，慢性淋巴細胞白血病患者比爾的骨髓穿刺報告出來后，他的醫(yī)生非常驚奇，以為是機器出錯了，并再次對他進行了檢查。結(jié)果，兩次的結(jié)論是相同的——比爾的癌細胞已經(jīng)被治療清除了！
利用人體免疫系統(tǒng)對抗癌癥的想法已經(jīng)存在了一個多世紀。但直到2010年，這個想法才在比爾的臨床試驗上取得了重大突破。
2000年的12月，比爾被查出患有慢性淋巴細胞白血病（CLL，簡稱慢淋），這是一種原發(fā)于造血組織的惡性腫瘤，由一種小淋巴細胞的克隆性擴展，逐步積累而浸潤骨髓、血液和其他器官，最終導致人體造血功能衰竭。慢淋絕大多數(shù)為B細胞型，少數(shù)為T細胞型。比爾所患的就是B細胞型慢淋。
檢查出白血病后，比爾接受了化療。在海軍陸戰(zhàn)隊服役過6年的比爾非常堅強，他的妻子達拉回憶說，他會在做完化療后的同一天繼續(xù)上班?？墒?，病痛不斷折磨著比爾，他變得越來越虛弱。
慢淋的早期癥狀是乏力疲憊，后期會出現(xiàn)食欲不振、消瘦、低熱等癥狀。比爾的病愈發(fā)嚴重，2007年，他不得不退休，到醫(yī)院接受治療。
2010年，癌癥中心的醫(yī)護人員告訴比爾：“化療對你的病不起作用?！痹诤髞淼牟稍L中，醫(yī)生描述比爾當時的狀態(tài)是“病?！?。
負責治療比爾的腫瘤學家艾莉森·洛倫（Alison Loren）說：“如果化療初期沒有取得很好的效果，那么每輪使用藥物的效果也會遞減，對他來說，藥物的副作用超出了殺死癌細胞的作用?！?/span>
很長一段時間里，比爾夫妻和醫(yī)生們都陷入了絕望，無奈之下，洛倫向比爾提及了賓夕法尼亞大學醫(yī)院一項叫做CAR-T細胞免疫療法的臨床試驗。
CAR-T細胞免疫療法的全稱是嵌合抗原受體基因修飾 T 淋巴細胞療法。這種療法是通過構(gòu)建特異性嵌合抗原受體（CAR），即經(jīng)慢病毒或電穿孔等基因轉(zhuǎn)導方法使T淋巴細胞表達CAR，然后將這些細胞進行體外擴增，繼而回輸給患者的一種治療方法。
免疫療法與常規(guī)療法（例如化療和放療）完全不同，后者直接攻擊惡性腫瘤本身，而前者旨在增強人體免疫系統(tǒng)功能來殺死癌細胞。
聽完洛倫的提議，比爾欣然接受了這個方案，他對醫(yī)療團隊非常信任。后來，洛倫在采訪中說：“也許比爾不清楚決定自己接受CAR-T細胞療法是多么具有開創(chuàng)性的事?！?/span>
2010年初，洛倫向比爾詳細介紹了CAR-T臨床試驗的程序：賓大的科學家們首先會從比爾的靜脈中抽血，使血液流經(jīng)一臺機器，該機器將從血液中分離出一些T細胞，然后對這些細胞中的基因進行編輯。經(jīng)改造的基因?qū)⒕幋a出一種蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)作為受體，使T細胞能夠識別比爾癌性B細胞上的靶標。
選擇合適的靶標分子是CAR-T細胞療法的關(guān)鍵，理想的靶標應(yīng)在腫瘤細胞上有足夠的覆蓋率且在腫瘤細胞中呈高表達，同時在正常組織細胞中低表達甚至不表達，以確保治療的有效性和安全性。目前，已報道的主要靶標有 CD19、CD20和CD22等。
賓大的科學家選取了比爾體內(nèi)有靶標為CD19的B細胞進行標記，為T細胞導航。經(jīng)過改造的T細胞重新進入比爾的血液系統(tǒng)后，免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的能力會被加強，但也可能會超負載。由于這是種全新的技術(shù)，科學家們也不確定會發(fā)生什么，醫(yī)療團隊稱比爾為“第一病人”。
CAR-T細胞治療流程圖，圖源：生物制品圈
2010年7月，比爾被送進醫(yī)院觀察，經(jīng)過基因編輯的細胞進入他體內(nèi)后的前幾天一切正常。10天后，比爾的身體開始劇烈顫抖，心跳加速，血壓下降，并伴有發(fā)燒癥狀。洛倫告訴比爾：“工程T細胞正在與靶抗原相遇，釋放出細胞因子。”
工程T細胞與腫瘤細胞表面的特異性抗原結(jié)合后被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等物質(zhì)“捕殺”癌細胞。同時，這些 T細胞還釋放細胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細胞，從而達到治療腫瘤的目的。
也正是這些細胞因子激發(fā)了人體的免疫系統(tǒng)，導致比爾發(fā)燒，醫(yī)療團隊后來才知道比爾的不良反應(yīng)是細胞因子綜合征。這時醫(yī)生們也還不知道，注射到比爾體內(nèi)的T細胞已經(jīng)開始參與免疫，目標——殺死癌細胞！
接受治療的比爾，圖源：pennmedicine.org
一個月后，比爾進行了骨髓穿刺檢查。取得樣本后，洛倫不敢相信自己所看到的。結(jié)果，比爾被臨床醫(yī)生要求提供第二份骨髓樣本，他們欺騙比爾樣本出現(xiàn)了問題，需要重新檢查。
比爾對此非常生氣，洛倫只好做出解釋?！拔覀儾徽J為第一次的檢查結(jié)果是正確的，”洛倫說，“其實……比爾，你身體里沒有檢查出癌細胞。”
復(fù)查結(jié)果證明，基因工程T細胞徹底消滅了比爾的癌細胞?！顿M城詢問報》稱，比爾的免疫治療是醫(yī)學研究的分水嶺。
CAR-T細胞療法為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療提供開創(chuàng)性方法。目前，CAR?T細胞已發(fā)展至第四代，其在臨床試驗中已顯示良好的抗血液惡性腫瘤的能力。
斯隆· 凱特琳紀念癌癥中心報告顯示靶向 CD19的CAR?T細胞療法對難治復(fù)發(fā)急性淋巴細胞白血病患者的緩解率高達83%，但在獲得緩解的患者中，約30%~50%病情會復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)大多發(fā)生在接受治療后一年內(nèi)。此外，將CAR-T細胞療法廣泛應(yīng)用于實體瘤治療仍有障礙。
另一方面，隨著CAR?T細胞療法的迅速興起，其潛在的致命性不良反應(yīng)逐漸被發(fā)現(xiàn)。目前來看，CAR-T療法發(fā)生不良反應(yīng)是不可避免的。針對CAR?T細胞療法，報道的不良反應(yīng)主要包括細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和B細胞發(fā)育不良等。另外，CAR-T療法還沒有完全精準到只針對腫瘤細胞，而對正常人體細胞不起效應(yīng)。
盡管CAR-T細胞療法尚有不足之處，這種療法卻依舊是目前為止最有前途的抗癌療法之一。當下，CAR?T的研究重點是在不影響細胞療法療效的同時進一步提高其安全性。
未來，隨著T細胞工程和基因編輯等方面研究的不斷深入，有可能將基于T細胞的療法擴展到其他類型的細胞，如造血干細胞，甚或是在腫瘤學以外的領(lǐng)域推廣使用，包括傳染病和器官移植等方面有新的發(fā)展。
在全球范圍內(nèi)，有超過250個項目組正在進行CAR-T細胞療法的臨床試驗。目前，中國是CAR-T細胞療法的臨床研究最活躍的地區(qū)。
左圖：臨床試驗CAR-T細胞療法的地理位置分布；右圖：全球所有臨床試驗的地理位置分布，
比爾的嘗試激發(fā)了使用細胞療法治療癌癥的發(fā)展，正如CLL協(xié)會網(wǎng)站在紀念比爾的文章中說：“如果比爾不愿意進行全新的未經(jīng)證實的臨床試驗，就不會有科學進步……他改變了世界的命運?！?/span>
改變世界無疑是極困難的，發(fā)現(xiàn)治愈癌癥辦法的前路也依舊坎坷，但是CAR-T細胞療法在黑暗中點起了星星之火，我們可以期待，未來人類在治愈癌癥的路上將有更多“福音”傳來。
參考文獻
制版編輯 | Morgan
