湯富酬、文路發(fā)表綜述系統(tǒng)總結(jié)人類生殖系細(xì)胞發(fā)育的分子機(jī)制研究
圖一 Human germline cycle
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2019年9月25日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）湯富酬教授與文路副研究員受邀在國際知名學(xué)術(shù)期刊《Molecular Cell》上發(fā)表綜述，系統(tǒng)總結(jié)了國際上近年來在人類生殖系細(xì)胞單細(xì)胞組學(xué)測序方面的最新研究成果。
生殖系細(xì)胞（Germline cells）是指多細(xì)胞生物個(gè)體中攜帶種系遺傳物質(zhì)的所有細(xì)胞類型，包括由精子與卵細(xì)胞結(jié)合而產(chǎn)生的全能性受精卵、胚胎著床前后的多能性內(nèi)細(xì)胞團(tuán)細(xì)胞和上胚層細(xì)胞、單能性胚胎生殖細(xì)胞、個(gè)體出生后的生殖細(xì)胞以及成熟的精子與卵細(xì)胞（圖一）。在多細(xì)胞生物物種數(shù)百萬年的進(jìn)化歷程中，其生殖系細(xì)胞是“永生”的細(xì)胞類型，會(huì)將該物種的遺傳信息不斷從上一代傳遞到下一代。
湯富酬教授課題組與北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰教授課題組長期密切合作，致力于揭示人類生殖系細(xì)胞發(fā)育過程中基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制。多年前，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)合作繪制了人類生殖系細(xì)胞的著床前胚胎階段的高精度單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜(Yan et al. Nature Structural &Molecular Biology, 2013)，對(duì)人類生殖系細(xì)胞的著床前胚胎階段與胚胎生殖細(xì)胞階段的兩輪大規(guī)模DNA甲基化組重編程過程進(jìn)行了系統(tǒng)、深入的研究（圖二、Guo et al. Nature，2014；Guo et al. Cell，2015）。最近，合作團(tuán)隊(duì)對(duì)人類著床前胚胎發(fā)育的表觀基因組動(dòng)態(tài)變化過程進(jìn)行了更加深入的分析，發(fā)現(xiàn)了人類著床前胚胎發(fā)育過程中的DNA從頭加甲基化現(xiàn)象，揭示出人類植入前胚胎的DNA甲基化組重編程過程是基因組全局大規(guī)模去甲基化和重要基因組區(qū)域從頭加甲基化之間復(fù)雜動(dòng)態(tài)平衡的結(jié)果 (圖二、Zhu, et al. Nature Genetics, 2018)。
圖二、人類生殖系細(xì)胞DNA甲基化重編程過程。
在此基礎(chǔ)上采用湯富酬課題組發(fā)展的單細(xì)胞表觀基因組多組學(xué)測序技術(shù)（scCOOL-seq技術(shù)，Guo, et al. Cell Research, 2017），進(jìn)一步解析了人類著床前胚胎發(fā)育過程中DNA甲基化組和染色質(zhì)狀態(tài)組重編程過程的核心特點(diǎn)，以及染色質(zhì)狀態(tài)與DNA甲基化之間的相互關(guān)系（Li, et al. Nature Cell Biology，2018）。發(fā)現(xiàn)人類植入前胚胎中父、母源基因組DNA甲基化以及染色質(zhì)狀態(tài)的不對(duì)稱分布在發(fā)育重編程過程中的逆轉(zhuǎn)，揭示了父、母源基因組DNA甲基化等表觀遺傳信息在胚胎發(fā)育過程中的不對(duì)稱傳遞。
另外，還采用單細(xì)胞測序技術(shù)系統(tǒng)繪制了人類胚胎生殖細(xì)胞及其微環(huán)境細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了人類胚胎生殖細(xì)胞發(fā)育的全部重要階段的關(guān)鍵生物學(xué)特征，特別是胚胎生殖細(xì)胞發(fā)育的異步性，并進(jìn)一步揭示了胚胎生殖細(xì)胞-性腺微環(huán)境細(xì)胞之間的協(xié)同發(fā)育關(guān)系（圖三、Li et al. Cell Stem Cell, 2017）。在此基礎(chǔ)上與趙小陽教授課題組合作繪制了成年男性精子發(fā)生過程的高精度單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了人類精子發(fā)生過程的主要階段的關(guān)鍵生物學(xué)特征（圖四、Wang et al. Cell Stem Cell, 2018）。
今年8月，合作團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用湯富酬課題組發(fā)展的單細(xì)胞多組學(xué)（轉(zhuǎn)錄組、基因組（CNV）與DNA甲基化組，scTrio-seq技術(shù)，Hou, et al. Cell Research, 2016）測序技術(shù)重構(gòu)了人類胚胎著床過程的關(guān)鍵分子機(jī)制，系統(tǒng)解析了這一關(guān)鍵發(fā)育過程中的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和DNA甲基化組動(dòng)態(tài)變化（Zhou et al. Nature, 2019）。發(fā)現(xiàn)人類胚胎在囊胚階段后期仍然具備體外自我生長能力，揭示了滋養(yǎng)外胚層、原始內(nèi)胚層、以及上胚層三個(gè)不同細(xì)胞譜系的關(guān)鍵發(fā)育特征以及特征基因的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)，揭示了譜系特異性DNA甲基化動(dòng)態(tài)變化的重要規(guī)律。并深入研究了雌性胚胎中X染色體劑量平衡的調(diào)控機(jī)制，首次捕捉到了X染色體隨機(jī)失活在人類胚胎最早期階段的關(guān)鍵特征。通過上述一系列前沿研究工作，這些研究團(tuán)隊(duì)奠定了我國在人類生殖系細(xì)胞發(fā)育領(lǐng)域的國際領(lǐng)先地位，并為相關(guān)的人類不孕不育疾病的診斷和治療提供了分子基礎(chǔ)和理論依據(jù)。
圖三 人類胚胎生殖細(xì)胞發(fā)育單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜
圖四 人類精子發(fā)生單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心文路副研究員與湯富酬教授為該綜述的共同通訊作者。
注：本文轉(zhuǎn)載自北大生科。
