?深度書評(píng) | 揭開基因機(jī)器的神秘面紗
撰文 | 汪冰 北京大學(xué)精神衛(wèi)生學(xué)博士、書評(píng)人
當(dāng)你能夠滑動(dòng)拇指，看到屏幕上的這些文字，就應(yīng)該感謝一種納米級(jí)的基因機(jī)器——核糖體。提到DNA，幾乎人人都有所耳聞，而說到核糖體，很多人都會(huì)一臉茫然。按照2009年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主文奇·拉馬克里希南的話說，“不僅眼睛的多數(shù)部分是由核糖體制造的，而且?guī)缀跛猩拿恳粋€(gè)細(xì)胞里的每一個(gè)分子要么是核糖體制造的，要么是由核糖體生成的酶制造的。”確切地說，這里的“每一個(gè)分子”指的是“每一個(gè)蛋白質(zhì)分子”，而蛋白質(zhì)分子是有機(jī)體細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的最基本和重要的組成部分，比如負(fù)責(zé)運(yùn)輸氧氣的血紅蛋白、皮膚中的膠原蛋白、還有抵御病毒時(shí)產(chǎn)生的抗體也是一種蛋白質(zhì)。如果不能源源不斷地持續(xù)制造蛋白質(zhì)，人體就無法維持正常生理功能，完成自我修復(fù)和更新，生命也會(huì)戛然而止，所以人體內(nèi)必須有一個(gè)高效運(yùn)轉(zhuǎn)的蛋白質(zhì)生產(chǎn)工廠。
眾所周知，基因是生命的藍(lán)圖，但是光有藍(lán)圖沒有原材料和生產(chǎn)機(jī)器什么也制造不出來。DNA的結(jié)構(gòu)雖然告訴了我們基因是如何自我復(fù)制和傳遞的，但是它沒法告訴我們這些遺傳信息如何變成了蛋白質(zhì)。換句話說，只是知道了基因的結(jié)構(gòu)，依然無法解釋從信息藍(lán)圖到鮮活生命的巨大躍遷：從三個(gè)堿基一組的遺傳密碼子，如何變成由20多種氨基酸組成的千變?nèi)f化的蛋白質(zhì)呢？很多人都試圖攻克這個(gè)難題，直到有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成發(fā)生在一種特殊的顆粒上，這種顆粒小到可以在一根頭發(fā)絲上的寬度上輕松地排列4000個(gè)，這種顆粒后來被命名為“核糖體”。發(fā)現(xiàn)核糖體及其在蛋白質(zhì)合成過程中的作用是現(xiàn)代生物學(xué)幾個(gè)偉大成就中的一個(gè)巔峰，因?yàn)樗沁B接基因及其編碼的蛋白質(zhì)之間的橋梁。正是核糖體作為生產(chǎn)機(jī)器，把原材料（氨基酸），按照建筑藍(lán)圖（基因）的設(shè)計(jì)連接在一起，生產(chǎn)出功能各異的產(chǎn)品（蛋白質(zhì)）。
因此，在文奇·拉馬克里希南的新書《基因機(jī)器》中，核糖體被形象地稱為 “基因機(jī)器”，而他榮獲2009年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?wù)且驗(yàn)樵谠擃I(lǐng)域的研究成果。我們不妨先看看他是如何走上這條諾獎(jiǎng)之路的。19歲大學(xué)畢業(yè)之前，文奇一直生活在印度，但是遍布機(jī)會(huì)的美國(guó)吸引著他，何況那里還誕生過他崇拜的理性英雄——物理學(xué)家理查德·費(fèi)曼。他想去美國(guó)讀書，可是雖然出身于印度中產(chǎn)階級(jí)家庭，他的父母也無法負(fù)擔(dān)他在美國(guó)的學(xué)費(fèi)，所以文奇選擇了一個(gè)愿意給他獎(jiǎng)學(xué)金的大學(xué)，雖然他連那所學(xué)校的名字都沒聽說過。用文奇父親的話說，“去哪兒并不重要，只要你努力，遲早都能混出來”。他開始選擇的是物理系，結(jié)果“進(jìn)行論文研究的時(shí)候他都無法提出重要的問題，更不用說如何解決它們了”。就這樣他過了幾年渾渾噩噩的研究生生活，用后來他自己的話說“如果我有這樣的研究生，我早就把他開除了！”
不久，一位叫薇拉·羅森伯里的女人走進(jìn)了他的生活，不到一年時(shí)間，他們就火速結(jié)婚了，就這樣23歲的文奇成了薇拉5歲女兒的繼父，而且薇拉還想再要一個(gè)孩子。此時(shí)的文奇馬上要完成物理學(xué)博士學(xué)位，但是面對(duì)養(yǎng)家糊口的重任，他卻感到茫然，他已經(jīng)知道自己對(duì)物理學(xué)不感興趣也談不上有天賦，但還不知道接下來該干些什么。這時(shí)《科學(xué)美國(guó)人》雜志成了他的繆斯，文奇從每期對(duì)生物學(xué)進(jìn)展的報(bào)道中得出一個(gè)結(jié)論：它們“看上去好像是我這樣的凡人也能做出的成就”。于是他決定從零開始，再讀一個(gè)生物學(xué)博士。幾年之后，文奇進(jìn)修生物學(xué)的時(shí)候，《科學(xué)美國(guó)人》上另一篇關(guān)于核糖體的文章又一次改變了他的人生。
那時(shí)核糖體已經(jīng)被研究了幾十年，但是一直沒有人能弄明白它的內(nèi)部細(xì)節(jié)和運(yùn)作過程， “這就好像我們知道一輛汽車有4個(gè)輪子、窗戶和一個(gè)操縱方向盤的駕駛員，除此之外對(duì)于它實(shí)際如何運(yùn)行一無所知?！?因?yàn)楹颂求w不像DNA分子那么簡(jiǎn)單，它太大、太復(fù)雜了，連搞清它的結(jié)構(gòu)都是一項(xiàng)艱巨而棘手任務(wù)，更別提它的運(yùn)作機(jī)制了，很多研究者都望而怯步。在《基因機(jī)器》一書中，文奇寫道，“像許多其他領(lǐng)域一樣，科學(xué)也有追逐潮流之趨，在不同的時(shí)間段，某些領(lǐng)域，通常是那些有快速新發(fā)現(xiàn)的新領(lǐng)域，被認(rèn)為比其他領(lǐng)域更有趣。一旦進(jìn)展變得困難的時(shí)候，許多科學(xué)家就換到另一個(gè)新問題。極富創(chuàng)造力的人會(huì)開創(chuàng)全新的領(lǐng)域，而其他人只是追著潮流走。如果每個(gè)人都這樣做，我們對(duì)現(xiàn)象的理解就會(huì)很膚淺，但幸運(yùn)的是還有一些科學(xué)家能堅(jiān)持鉆研一個(gè)問題，刨根問底，不管它有多老多困難?！焙翢o疑問，文奇就屬于后者，他決定研究一個(gè)當(dāng)時(shí)“已經(jīng)老掉牙不時(shí)髦的問題”——核糖體的結(jié)構(gòu)和功能。
除了核糖體有50萬個(gè)原子，本身就巨大復(fù)雜之外，若想揭開它的神秘面紗，文奇還要面臨兩個(gè)艱巨的技術(shù)難題。首先，用何種方式來才能“看清”核糖體。早在19世紀(jì)，德國(guó)物理學(xué)家恩斯特·阿貝就計(jì)算出只有當(dāng)兩個(gè)物體的距離不小于用于觀察它們的光的波長(zhǎng)的一半時(shí)我們才能觀察到這兩個(gè)物體是分開的，或者“分辨”它們，比如，可見光的波長(zhǎng)通常為500納米，因此非常細(xì)微的細(xì)節(jié)（例如，短于250納米的不同特征）根本看不到。所以，約20～30納米的核糖體雖然從分子量上堪稱巨大，但是對(duì)比可見光的觀察極限來說實(shí)在是太微小了。幸運(yùn)的是，除了可見光以外，還有一種“波”可資利用，那就是X射線，因?yàn)樗『帽瓤梢姽獠ㄩL(zhǎng)小一千倍以上，這個(gè)波長(zhǎng)用來觀測(cè)原子細(xì)節(jié)正合適。后來，文奇用來“看清”核糖體結(jié)構(gòu)的“光”，正是由同步加速器產(chǎn)生的X射線，使用同步加速器的一大好處是可以精確地選擇X射線的波長(zhǎng)，調(diào)整分辨率。
但是問題又來了，通過X射線法所觀察的并不是某一個(gè)核糖體而是核糖體的結(jié)晶，確切的說，這種方法是利用X射線照射在晶體上會(huì)發(fā)生衍射，再根據(jù)衍射的X射線，通過數(shù)學(xué)計(jì)算推斷出晶體中的原子排列細(xì)節(jié)（又被稱為X射線晶體學(xué)）。所以，要想看清核糖體，必須先要有核糖體的結(jié)晶。每個(gè)人都見過食鹽的結(jié)晶，但是蛋白質(zhì)比氯化鈉這樣的無機(jī)物小分子要復(fù)雜太多。像蛋白質(zhì)這樣的大分子并不完全是剛性的，它們往往很松散，周圍有小小的袢（環(huán)圈）和延展結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)能夠結(jié)晶本身就足以令人驚嘆，并且通常情況下蛋白質(zhì)越大，結(jié)晶越難。文奇曾說過一個(gè)非常形象的比喻，“把大理石堆在一起很容易，但是把很多蓬松柔軟的泰迪熊堆成一個(gè)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)就太難了”，而蛋白質(zhì)大分子就像泰迪熊，它們不僅極難形成結(jié)晶，而且晶體結(jié)構(gòu)本身也很容易遭到破壞。
因?yàn)橛^察方法已經(jīng)基本確定，所以，在核糖體結(jié)構(gòu)的國(guó)際科研競(jìng)賽中，制備高質(zhì)量的核糖體晶體就成了重中之重。在這場(chǎng)競(jìng)賽中，文奇決定獨(dú)辟蹊徑。當(dāng)時(shí)已知核糖體有兩個(gè)組成部分，50S大亞基和30S小亞基，對(duì)于這樣一個(gè)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，分成兩部分分別進(jìn)行研究是非常自然的想法。一直領(lǐng)先文奇的那些實(shí)力雄厚的研究團(tuán)隊(duì)聚焦于50S大亞基的研究，而文奇的團(tuán)隊(duì)只有幾個(gè)人，他選擇了30S小亞基。首先，這避免了與他人直接競(jìng)爭(zhēng)，而且30S的小亞基只有50S體積的一半，從研究難度來說似乎也是更好的選擇。事實(shí)證明，他很明智。文奇不僅率先獲得了核糖體小亞基高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，后來還解析了整個(gè)核糖體的復(fù)合物原子結(jié)構(gòu)，這些研究有助于認(rèn)識(shí)一些重要問題，比如核糖體如何“識(shí)別”圖紙的起點(diǎn)和終點(diǎn)，即在哪里開始和停止工作？它如何能“看懂”圖紙的細(xì)節(jié)并將一個(gè)又一個(gè)氨基酸連接在一起？核糖體在制造蛋白質(zhì)的時(shí)候如何兼顧效率和正確率，防止犯錯(cuò)？等等。2009年，文奇因?yàn)檫@些有重大意義的貢獻(xiàn)被授予了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，而他所著的《基因機(jī)器》一書就是對(duì)這一歷程的全景式記錄。
《基因機(jī)器》不僅揭開了核糖體的神秘面紗，它交錯(cuò)的敘事線就像雙螺旋DNA，在全景展現(xiàn)科研內(nèi)幕的同時(shí)，還為我們呈現(xiàn)了一位新移民科學(xué)家，一個(gè)曾是門外漢的生命科學(xué)研究者，一個(gè)肩負(fù)家庭責(zé)任的丈夫和父親，一個(gè)對(duì)自己經(jīng)常充滿懷疑又對(duì)目標(biāo)堅(jiān)定不移的理想主義者是如何取得成功的。他的成功有天賦、有運(yùn)氣、有努力，更有一顆對(duì)自身生命和萬物的驚奇之心。面對(duì)重重壓力和挑戰(zhàn)，文奇矢志不渝地堅(jiān)持投身于他最感興趣的謎題，成功并非不重要，但是答案本身更有意義。書中文奇以驚人的坦誠(chéng)，開誠(chéng)布公地分享了自己在科研路上的壓力和迷茫，對(duì)科學(xué)界政治的憤怒和不適，還有對(duì)諾貝爾獎(jiǎng)的矛盾心理。在他看來諾貝爾獎(jiǎng)只有三個(gè)人能獲獎(jiǎng)太不公平了，不能用體育比賽的方式來看待科學(xué)競(jìng)賽，因?yàn)槟愫茈y分清究竟誰(shuí)的貢獻(xiàn)更大，在科學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步中，每一個(gè)都踩在前人的肩膀上，同時(shí)也都依賴旁人的協(xié)助。也許正是出于這個(gè)原因，文奇不吝筆墨地寫出了每一個(gè)與他一起經(jīng)歷這趟發(fā)現(xiàn)之旅的人，他筆下不是一串長(zhǎng)長(zhǎng)的感謝名單，而是一個(gè)個(gè)有血有肉的鮮活人物，在文奇眼中，他們大概算是人類認(rèn)識(shí)和發(fā)現(xiàn)活動(dòng)中的 “平民英雄”。
當(dāng)然，文奇對(duì)核糖體的研究其意義遠(yuǎn)不只是知曉生命的奧秘，滿足科學(xué)家的好奇。很多抗生素的作用靶點(diǎn)正是核糖體，比如，四環(huán)素、氯霉素、紅霉素等都可以通過阻礙病原體的蛋白質(zhì)的合成來發(fā)揮作用，蛋白質(zhì)是生命的重要基礎(chǔ)，阻斷了蛋白質(zhì)合成就是阻斷了生命過程。而且，隨著對(duì)核糖體結(jié)構(gòu)和運(yùn)作機(jī)制更加詳細(xì)的研究，這些成果可以幫助人類設(shè)計(jì)出抵抗耐藥細(xì)菌的新型抗生素，未來可期。
關(guān)于核糖體的故事遠(yuǎn)未結(jié)束，正如結(jié)尾文奇寫道的那樣，“關(guān)于核糖體的故事有它自身的戲劇性，無論我們是否只是發(fā)現(xiàn)的媒介，讓人感到興奮的是，它發(fā)生時(shí)我在場(chǎng)?！弊鳛樽x者，閱讀《基因機(jī)器》也給了我們這樣一次“在場(chǎng)”的機(jī)會(huì)，不僅能見證激動(dòng)人心的時(shí)刻，更能充分體會(huì)到科學(xué)之謎即科學(xué)之美。
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