從零開(kāi)始：北京腦中心學(xué)者顛覆傳統(tǒng)基因演化觀點(diǎn)
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生命如何起源？生命又將演化成什么樣子？達(dá)爾文的物種起源對(duì)此做了經(jīng)典的長(zhǎng)篇論述。拋開(kāi)各種細(xì)節(jié)，達(dá)爾文演化的核心理論可以高度概括為：自然選擇發(fā)現(xiàn)并保留有益突變。
隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展，我們認(rèn)知到基因組承載了生物的遺傳信息。基因組的信息承載元件主要分為兩類：基因和調(diào)控元件。如果說(shuō)基因是搭建生命的磚塊，調(diào)控就是磚塊搭建的模式。生物創(chuàng)新來(lái)源于信息承載元件的適應(yīng)性突變。生物創(chuàng)新很重要，烏龜長(zhǎng)壽，鯨魚(yú)很少得癌癥，這些都是生物創(chuàng)新的結(jié)果。
長(zhǎng)久以來(lái)，是基因還是調(diào)控元件驅(qū)動(dòng)了生物創(chuàng)新一直存在爭(zhēng)議：芝加哥學(xué)派長(zhǎng)期支持基因驅(qū)動(dòng)，而演化發(fā)育生物學(xué)派認(rèn)為是調(diào)控驅(qū)動(dòng)。芝加哥大學(xué)的Jerry Coyne教授與杜克大學(xué)的Gregory Wray教授在一次會(huì)議上進(jìn)行了親切而幽默的學(xué)術(shù)交流，各自口號(hào)是“I’m no CIS-sy！（調(diào)控流，缺乏男子氣概！）”和“Exon，schmexon！（基因流，不入流?。?/span>”。
近年來(lái)，演化發(fā)育學(xué)派得到了越來(lái)越多的支持。一方面，大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持調(diào)控在發(fā)育過(guò)程中的重要性，并揭示了許多新的調(diào)控元件和調(diào)控模式，例如各種非編碼RNA調(diào)控和表觀遺傳修飾；另一方面，傳統(tǒng)上認(rèn)為復(fù)制基因（代表人物Susumu Ohno）和基因重組（代表人物Francis Jacob）這兩種方式被認(rèn)為是新基因的主要來(lái)源。兩者都可以看作是調(diào)控的特殊方式。但基因驅(qū)動(dòng)的關(guān)鍵核心角色——de novo基因（de novo gene，意為“從無(wú)到有產(chǎn)生的新基因”），僅有零星被鑒定到。而de novo基因的鑒定一直存在誤區(qū)，快速演化的老基因與de novo基因混淆在一起（統(tǒng)稱為孤兒基因），使得de novo基因的研究經(jīng)常處于高度爭(zhēng)議中。
芝加哥大學(xué)龍漫遠(yuǎn)教授是新基因起源與演化領(lǐng)域的頂尖學(xué)者，長(zhǎng)期致力于新基因的系統(tǒng)性鑒定和研究。實(shí)驗(yàn)室在參與國(guó)際水稻基因組研究中，偶然發(fā)現(xiàn)水稻的孤兒基因數(shù)量與復(fù)制基因數(shù)量相當(dāng)?！疤昧?！動(dòng)物中孤兒基因只占10%，這是一個(gè)鑒定de novo基因的絕佳機(jī)會(huì)！”本研究第一作者，芝加哥大學(xué)博士后，現(xiàn)任北京腦科學(xué)與類腦研究中心生物信息與計(jì)算中心主任的張力興奮地回憶，“尤其多數(shù)水稻近緣物種間的分歧時(shí)間只有3-4個(gè)百萬(wàn)年，我們將有很大概率追溯從非編碼序列到de novo基因產(chǎn)生的每一步過(guò)程?！?/span>
左是原始情況，右是演化后情況。A是序列同源性丟失，B是基因丟失，C是橫向轉(zhuǎn)移，D是趨同演化，也是de novo的一種。E是de novo。但是D和E在現(xiàn)實(shí)中區(qū)分不開(kāi)，所以技術(shù)上找的是E。
即使在最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)下，粳稻中也有175個(gè)de novo基因。這個(gè)發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)上認(rèn)為de novo基因數(shù)量稀少的觀點(diǎn)。這是因?yàn)椋恢币詠?lái)de novo基因的研究存在不小的難題。要證明一個(gè)基因是de novo基因，需要來(lái)自幾個(gè)密切相關(guān)物種的高質(zhì)量參考基因組，這些基因組顯示祖先的、非編碼的序列以及隨后從它們演化而來(lái)的新基因。沒(méi)有這條清晰可見(jiàn)的演化路線，就沒(méi)有辦法證明它是真正的de novo基因。而先前報(bào)道的假定de novo基因可能只是一個(gè)“孤兒基因”——在某個(gè)時(shí)候從不相關(guān)的生物體中分離或轉(zhuǎn)移，然后其祖先的所有痕跡都消失了。
一個(gè)直接的挑戰(zhàn)立即跳出來(lái)，如何證明這些de novo基因是有功能的？首先，它們具有完整的基因結(jié)構(gòu)，在水稻近緣物種不同組織被轉(zhuǎn)錄。更為令人興奮的是，在從非編碼序列到完整蛋白序列的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變過(guò)程中檢測(cè)到明顯的正選擇信號(hào)，這意味著de novo基因的確是有功能的。
但是，能不能提供更直接的證據(jù)例如翻譯信號(hào)來(lái)支持de novo基因有功能呢？de novo基因表達(dá)量低并且富集在花粉中，公共蛋白組數(shù)據(jù)庫(kù)中僅能找到個(gè)位數(shù)的證據(jù)支持。龍教授跟華大基因劉斯奇教授偶然間討論到，MRM（multiple reaction monitering）質(zhì)譜可以解決這個(gè)難題。但是樣品從哪里來(lái)呢？華中農(nóng)業(yè)大學(xué)歐陽(yáng)亦聃教授團(tuán)隊(duì)在海南種植了自己的水稻，進(jìn)行了高質(zhì)量的樣品收集工作。在各團(tuán)隊(duì)的通力協(xié)作下，最終有超過(guò)50%的de novo基因被檢測(cè)到翻譯信號(hào)。“我們通過(guò)人工合成多肽，嚴(yán)格證明了蛋白組證據(jù)的可靠性！”本研究并列一作、華大基因的任艷博士非常有信心。
本研究最終發(fā)表在Nature Ecology and Evolution，并得到評(píng)審的高度評(píng)價(jià)，“這項(xiàng)研究解決了領(lǐng)域內(nèi)長(zhǎng)期存在的若干爭(zhēng)議，顯著推動(dòng)了領(lǐng)域的發(fā)展”。
這是迄今為止最大最可靠的de novo基因數(shù)據(jù)集，將是基因驅(qū)動(dòng)生物創(chuàng)新的重要入口。未來(lái)圍繞這些de novo基因的研究將讓我們有機(jī)會(huì)建立de novo基因起源與演化的系統(tǒng)性理論框架，為蛋白質(zhì)演化和促進(jìn)生物多樣性提供一種全新的、未被探索的方式。不僅如此，這個(gè)發(fā)現(xiàn)直接沖擊了現(xiàn)有的演化理論框架。為什么植物中的de novo基因如此之多，動(dòng)物中卻很稀少？進(jìn)一步的研究將在系統(tǒng)層面推動(dòng)基因演化理論的發(fā)展。
參考資料：
1、http://science.sciencemag.org/content/321/5890/760/tab-pdf
2、https://phys.org/news/2019-03-genes-evolve-protein-diversity.html
3、https://www.nature.com/articles/s41559-019-0822-5?from=singlemessage&isappinstalled=0
