小生物，大影響：人類微生物組項目最新研究進展
（圖源：Lita Proctor, Nature, 2019）
撰文 | 計永勝
責編 | 陳曉雪
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人體內(nèi)生存著多種多樣的微生物，包括真菌、細菌和病毒等，約占我們體重的1%到3%。它們通常對人體無害，有些甚至還能通過制造維生素、分解食物、調(diào)節(jié)免疫等途徑保障我們的身體健康。這些微生物形成一個龐大的群體，被稱為微生物組（Microbiome）。越來越多的研究表明，人體微生物組的變化與許多疾病的發(fā)生有關(guān)，改善微生物組可能應用于疾病的治療。
鑒于此，最近十年，包括美國、歐盟、加拿大、中國、愛爾蘭、韓國和日本在內(nèi)的國家均開展了人類微生物組學研究，相關(guān)科研經(jīng)費已達17億美元 [1]。
美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）于2007年啟動了人類微生物組項目（Human Microbiome Project，HMP）（圖1）。
圖1. 2007-2016年美國HMP研究的經(jīng)費投入。（圖源：參考文獻1）
HMP分兩期實施。一期研究已經(jīng)于2013年結(jié)束，相關(guān)結(jié)果以數(shù)據(jù)庫的形式向全球共享（圖2，https://portal.hmpdacc.org/）。
圖2. HMP（一期）數(shù)據(jù)入口。
（圖源：https://portal.hmpdacc.org/）
HMP二期，即整合人類微生物組項目（The Integrative Human Microbiome Project，iHMP）于2014年啟動，主要研究微生物組與疾病的關(guān)系，包括懷孕與早產(chǎn)（Multi-Omic Microbiome Study: Pregnancy Initiative, MOMS-PI）、炎癥性腸病（The Inflammatory Bowel Disease Multi-omics Data, IBDMDB）和2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2D）等3個項目，由弗吉尼亞聯(lián)邦大學、哈佛大學、斯坦福大學和杰克遜實驗室等多家科研機構(gòu)執(zhí)行（圖3）。
圖3. iHMP的三大研究方向。（圖源：https://www.hmpdacc.org/ihmp/）
時隔五年，iHMP研究進展怎樣了呢？
2019年5月30日，《自然》、《自然·醫(yī)學》雜志集中在線刊發(fā)了iHMP的最新研究結(jié)果 [2-4]。
懷孕與早產(chǎn)項目（MOMS-PI）
早產(chǎn)是新生兒死亡的第二大原因，全球每年的早產(chǎn)兒數(shù)目大約是1500萬。
弗吉尼亞聯(lián)邦大學教授 Gregory A. Buck 領(lǐng)銜的 MOMS-PI 研究團隊縱向跟蹤了1572名婦女的整個懷孕生產(chǎn)過程，共采集了包括產(chǎn)婦不同部位（生殖道、口腔、皮膚、直腸和鼻腔）、血液和尿液以及新生兒不同部位（臍帶、口腔、皮膚和直腸）、臍帶血和排泄物（胎糞和首次糞便）中的微生物樣本206437份（圖4）。這些樣本均經(jīng)過了基因分類學分析、基因組和轉(zhuǎn)錄組測序、細胞因子分析、脂類組學分析、細菌基因組分析等多組學分析。其中來自597名婦女的12039份樣本用于后續(xù)分析微生物組動態(tài)變化以及與早產(chǎn)的關(guān)系。
圖4. MOMS-PI參與團隊及研究流程。（圖源：參考文獻5）
結(jié)果顯示，早產(chǎn)（妊娠少于37周）孕婦（非洲裔婦女居多）的生殖道中的卷曲乳桿菌（Lactobacillus crispatus）水平低于足月（妊娠超39周）妊娠的孕婦，而屬于普雷沃菌屬（Prevotella spp）、戴阿李斯特屬（Dialister spp）、毛螺菌科（Lachnospiraceae）、紅蝽桿菌科（Coriobacteriaceae）、小單胞菌屬（Parvimonas spp）等的11種微生物的水平要高于足月妊娠的孕婦（圖5）。同時，在整個妊娠期間，早產(chǎn)孕婦的生殖道微生物菌群多樣性逐漸降低。
圖5. 早產(chǎn)孕婦和足月妊娠孕婦生殖道中微生物主要差異。（圖源：參考文獻2）
此項研究為在妊娠前期進行早產(chǎn)風險評估提供了參考數(shù)據(jù)。
炎癥性腸病項目（IBDMDB）
炎癥性腸病（IBD）是在西方國家流行率較高的慢性腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis）和克羅恩病（Crohn’s Disease），如不及時治療可能誘發(fā)組織癌變（圖6）。全球有超350萬人受其困擾。
圖6. 2015年IBD全球流行情況。（圖源：Kaplan, G. G. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.）
在IBDMDB項目中，來自哈佛大學、麻省理工學院等機構(gòu)的科研人員用一年的時間從132名IBD患者采集了2965份樣本，包括活組織、血液、糞便等。運用與MOMS-PI相似的多組學深度分析方法，該團隊系統(tǒng)繪制了IBD患者體內(nèi)的微生物組學圖譜，并重點描述了微生物菌群功能失調(diào)的情況（圖7）。
圖7. IBDMDB參與團隊及研究流程。（圖源：參考文獻5）
研究發(fā)現(xiàn)，IBD 患者體內(nèi)的代謝產(chǎn)物和微生物種群的多樣性均顯著降低，并且微生物種類隨發(fā)病時間變化得更加頻繁，菌群不穩(wěn)定性增加。例如，在IBD患者樣本中，專性厭氧菌數(shù)目降低，而兼性厭氧菌的數(shù)目增多。相應地，人體的某些基因表達也在發(fā)生變化，比如抑制革蘭氏陰性菌生長的 SAA2、合成活性氧分子的 DUOX2、干擾微生物離子代謝的 LCN2 基因在潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸組織表達上升。
IBDMDB項目數(shù)據(jù)可通過https://ibdmdb.org/網(wǎng)站獲得（圖8）。
圖8. IBDMDB數(shù)據(jù)庫。（圖源：https://ibdmdb.org/）
2型糖尿病 （Type 2 diabetes mellitus, T2D）項目
2型糖尿病是一種代謝紊亂疾病，可以起腎病、性視網(wǎng)膜病變和心血管疾病等并發(fā)癥，全球受累及人口約4億。
圖9. T2D項目的參與團隊及研究流程。（圖源：參考文獻5）
在 T2D 研究項目中，斯坦福大學聯(lián)合杰克遜實驗室對106名參與者進行了為期4年的跟蹤隨訪，采集了血液、糞便和鼻拭子等樣本進行多組學分析，并檢測了不同人群對環(huán)境應激（呼吸道病毒感染）或醫(yī)療干預（免疫接種）的反應（圖9）。結(jié)果顯示，健康個體和前驅(qū)糖尿病（prediabetes）個體在菌群變化、免疫反應、新陳代謝等方面存在差異。例如，胰島素抵抗（insulin-resistance）個體對呼吸道病毒感染的免疫反應相對滯后（圖10）。該研究還發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個與2 型糖尿病發(fā)病相關(guān)的分子，例如白介素-1受體激動劑（IL-1RA）和高敏感C反應蛋白（HSCRP）等。
圖10. 不同個體對呼吸道病毒感染引起的免疫反應存在差異。IS：胰島素敏感個體；IR：胰島素抵抗個體。（圖源：參考文獻4）
該研究從人體和微生物兩個角度全面繪制了更為全面和動態(tài)化的多組學圖譜，可以讓我們從個體水平研究疾病發(fā)生早期的分子變化。
iHMP 研究聯(lián)盟在同期《自然》發(fā)表觀點文章稱，持續(xù)十余載的HMP為微生物組學研究提供了可供參考的合作模式，所獲得的海量數(shù)據(jù)為未來揭示疾病狀態(tài)下人類-微生物相互作用機制提供了豐富的資源和廣闊的平臺 [6]。
HMP前項目協(xié)調(diào)員 Lita Proctor 表示，未來微生物組學研究需要進行數(shù)據(jù)的標準化，提高結(jié)果的可重復性，并且隨著組學研究領(lǐng)域經(jīng)費投入的加大，多部門協(xié)調(diào)和多學科合作顯得尤為重要 [1]。
主要參考文獻：
[1] Lita Proctor, What’s next for the humanmicrobiome? Nature 2019; 569: 623-625. DOI: 10.1038/d41586-019-01654-0
[2] Jennifer M. Fettweis, Myrna G. Serrano, J.Paul Brooks, et al., The vaginalmicrobiome and preterm birth. Nature Medicine 2019; doi.org/10.1038/s41591-019-0450-2
[3] Jason Lloyd-Price, Cesar Arze, Ashwin N.Ananthakrishnan, et al., Multi-omicsof the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases. Nature 2019;569: 655-662. doi.org/10.1038/s41586-019-1237-9
[4] Wenyu Zhou, M. Reza Sailani, Kévin Contrepois,et al., Longitudinal multi-omics ofhost–microbe dynamics in prediabetes. Nature 2019; 569: 663-671. doi.org/10.1038/s41586-019-1236-x
[5] https://www.hmpdacc.org/ihmp/overview/data-model.php
[6] The integrative HMP (iHMP) research Networkconsortium, The Integrative Human Microbiome Project. doi.org/10.1038/s41586-019-1238-8
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