從零開始：北京腦中心學者顛覆傳統(tǒng)基因演化觀點
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生命如何起源？生命又將演化成什么樣子？達爾文的物種起源對此做了經(jīng)典的長篇論述。拋開各種細節(jié)，達爾文演化的核心理論可以高度概括為：自然選擇發(fā)現(xiàn)并保留有益突變。
隨著現(xiàn)代分子生物學的發(fā)展，我們認知到基因組承載了生物的遺傳信息。基因組的信息承載元件主要分為兩類：基因和調(diào)控元件。如果說基因是搭建生命的磚塊，調(diào)控就是磚塊搭建的模式。生物創(chuàng)新來源于信息承載元件的適應性突變。生物創(chuàng)新很重要，烏龜長壽，鯨魚很少得癌癥，這些都是生物創(chuàng)新的結(jié)果。
長久以來，是基因還是調(diào)控元件驅(qū)動了生物創(chuàng)新一直存在爭議：芝加哥學派長期支持基因驅(qū)動，而演化發(fā)育生物學派認為是調(diào)控驅(qū)動。芝加哥大學的Jerry Coyne教授與杜克大學的Gregory Wray教授在一次會議上進行了親切而幽默的學術(shù)交流，各自口號是“I’m no CIS-sy！（調(diào)控流，缺乏男子氣概?。?/span>”和“Exon，schmexon！（基因流，不入流！）”。
近年來，演化發(fā)育學派得到了越來越多的支持。一方面，大量實驗數(shù)據(jù)支持調(diào)控在發(fā)育過程中的重要性，并揭示了許多新的調(diào)控元件和調(diào)控模式，例如各種非編碼RNA調(diào)控和表觀遺傳修飾；另一方面，傳統(tǒng)上認為復制基因（代表人物Susumu Ohno）和基因重組（代表人物Francis Jacob）這兩種方式被認為是新基因的主要來源。兩者都可以看作是調(diào)控的特殊方式。但基因驅(qū)動的關(guān)鍵核心角色——de novo基因（de novo gene，意為“從無到有產(chǎn)生的新基因”），僅有零星被鑒定到。而de novo基因的鑒定一直存在誤區(qū)，快速演化的老基因與de novo基因混淆在一起（統(tǒng)稱為孤兒基因），使得de novo基因的研究經(jīng)常處于高度爭議中。
芝加哥大學龍漫遠教授是新基因起源與演化領(lǐng)域的頂尖學者，長期致力于新基因的系統(tǒng)性鑒定和研究。實驗室在參與國際水稻基因組研究中，偶然發(fā)現(xiàn)水稻的孤兒基因數(shù)量與復制基因數(shù)量相當?！疤昧?！動物中孤兒基因只占10%，這是一個鑒定de novo基因的絕佳機會！”本研究第一作者，芝加哥大學博士后，現(xiàn)任北京腦科學與類腦研究中心生物信息與計算中心主任的張力興奮地回憶，“尤其多數(shù)水稻近緣物種間的分歧時間只有3-4個百萬年，我們將有很大概率追溯從非編碼序列到de novo基因產(chǎn)生的每一步過程?！?/span>
左是原始情況，右是演化后情況。A是序列同源性丟失，B是基因丟失，C是橫向轉(zhuǎn)移，D是趨同演化，也是de novo的一種。E是de novo。但是D和E在現(xiàn)實中區(qū)分不開，所以技術(shù)上找的是E。
即使在最嚴格的標準下，粳稻中也有175個de novo基因。這個發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)上認為de novo基因數(shù)量稀少的觀點。這是因為，一直以來de novo基因的研究存在不小的難題。要證明一個基因是de novo基因，需要來自幾個密切相關(guān)物種的高質(zhì)量參考基因組，這些基因組顯示祖先的、非編碼的序列以及隨后從它們演化而來的新基因。沒有這條清晰可見的演化路線，就沒有辦法證明它是真正的de novo基因。而先前報道的假定de novo基因可能只是一個“孤兒基因”——在某個時候從不相關(guān)的生物體中分離或轉(zhuǎn)移，然后其祖先的所有痕跡都消失了。
一個直接的挑戰(zhàn)立即跳出來，如何證明這些de novo基因是有功能的？首先，它們具有完整的基因結(jié)構(gòu)，在水稻近緣物種不同組織被轉(zhuǎn)錄。更為令人興奮的是，在從非編碼序列到完整蛋白序列的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變過程中檢測到明顯的正選擇信號，這意味著de novo基因的確是有功能的。
但是，能不能提供更直接的證據(jù)例如翻譯信號來支持de novo基因有功能呢？de novo基因表達量低并且富集在花粉中，公共蛋白組數(shù)據(jù)庫中僅能找到個位數(shù)的證據(jù)支持。龍教授跟華大基因劉斯奇教授偶然間討論到，MRM（multiple reaction monitering）質(zhì)譜可以解決這個難題。但是樣品從哪里來呢？華中農(nóng)業(yè)大學歐陽亦聃教授團隊在海南種植了自己的水稻，進行了高質(zhì)量的樣品收集工作。在各團隊的通力協(xié)作下，最終有超過50%的de novo基因被檢測到翻譯信號?！拔覀兺ㄟ^人工合成多肽，嚴格證明了蛋白組證據(jù)的可靠性！”本研究并列一作、華大基因的任艷博士非常有信心。
本研究最終發(fā)表在Nature Ecology and Evolution，并得到評審的高度評價，“這項研究解決了領(lǐng)域內(nèi)長期存在的若干爭議，顯著推動了領(lǐng)域的發(fā)展”。
這是迄今為止最大最可靠的de novo基因數(shù)據(jù)集，將是基因驅(qū)動生物創(chuàng)新的重要入口。未來圍繞這些de novo基因的研究將讓我們有機會建立de novo基因起源與演化的系統(tǒng)性理論框架，為蛋白質(zhì)演化和促進生物多樣性提供一種全新的、未被探索的方式。不僅如此，這個發(fā)現(xiàn)直接沖擊了現(xiàn)有的演化理論框架。為什么植物中的de novo基因如此之多，動物中卻很稀少？進一步的研究將在系統(tǒng)層面推動基因演化理論的發(fā)展。
參考資料：
1、http://science.sciencemag.org/content/321/5890/760/tab-pdf
2、https://phys.org/news/2019-03-genes-evolve-protein-diversity.html
3、https://www.nature.com/articles/s41559-019-0822-5?from=singlemessage&isappinstalled=0
