我們細(xì)胞中的“遺傳電路”
白細(xì)胞內(nèi)部的分子環(huán)境。 細(xì)胞是復(fù)雜的生化實(shí)體，能夠進(jìn)行復(fù)雜的計(jì)算。 （David Goodsell）
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如果你正在閱讀這篇文章，你有可能來自生物領(lǐng)域。當(dāng)你正在靜靜的閱讀這篇文章時(shí)，你身體內(nèi)數(shù)十億的細(xì)胞正在進(jìn)行著瘋狂的生物計(jì)算，這使得你做為一個(gè)生命個(gè)體存在于宇宙中成為可能。
請(qǐng)這樣思考一下：你曾經(jīng)只是個(gè)單一的細(xì)胞——對(duì)，就一個(gè)細(xì)胞，也就是受精卵。這個(gè)細(xì)胞安裝有一種遺傳程序：這種遺傳程序能夠組裝原子級(jí)精確的分子機(jī)器，通過細(xì)胞分裂復(fù)制分發(fā)其遺傳程序的拷貝。它還可以利用特定的細(xì)胞類型、組織或者器官自組織形成多細(xì)胞生命結(jié)構(gòu)—我們?nèi)祟悺?/p>
而現(xiàn)在，你的眼睛正在掃描這些文字，同時(shí)你的大腦正在執(zhí)行解讀這些文字內(nèi)容的功能。一張“生命草稿”中從無到有構(gòu)建了我們自身。
生物通過遺傳電路進(jìn)行計(jì)算
生物令人驚嘆的能力實(shí)在太多了，生物可以創(chuàng)造獨(dú)特的圖案，執(zhí)行特定的任務(wù)，并且適應(yīng)不斷變化的環(huán)境——這些都是由于遺傳電路的存在才成為可能——遺傳電路，相互作用的基因網(wǎng)絡(luò)，可以用于執(zhí)行生化計(jì)算。
毫不夸張的說，遺傳電路存在自然界的每個(gè)角落：它存在于正在向食物“翻滾”前進(jìn)的大腸桿菌中，它存在于正在向著天空生長(zhǎng)的加利福尼亞紅杉樹中。它也存在于你身體里正在與癌癥和感染搏斗的免疫細(xì)胞中。實(shí)際上，供給人類文明的每一個(gè)生物資源——食物、材料、藥物等等，都是自然利用遺傳電路對(duì)生化過程進(jìn)行精確的時(shí)空調(diào)控建立起來的。
然而，盡管它們具有無處不在的性質(zhì)，遺傳電路并沒有被現(xiàn)代生物技術(shù)領(lǐng)域充分的利用。相反，現(xiàn)有技術(shù)僅僅是簡(jiǎn)單地過量表達(dá)一些基因而已，無論是酶、殺菌劑還是短肽。
未來的生物技術(shù)將會(huì)看起來像科幻小說：智能的療法被編程用于檢測(cè)人體內(nèi)的疾病，并且激活治療反應(yīng)?；铙w材料能夠自愈并且對(duì)周圍的環(huán)境進(jìn)行響應(yīng)。智能植物可以自由調(diào)整其生理特性來忍受極寒、極熱、干燥的環(huán)境。為了讓這些生物技術(shù)成為現(xiàn)實(shí)，我們需要能夠工程化設(shè)計(jì)和改造遺傳電路。
從發(fā)現(xiàn)到設(shè)計(jì)
自然的遺傳電路已經(jīng)被研究超過半個(gè)世紀(jì)。在1961年，法國(guó)科學(xué)家Fran?ois Jacob和 Jacques Monod發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文，文中描述了大腸桿菌中感應(yīng)和消耗乳糖的遺傳電路。他們關(guān)于代謝基因是如何被調(diào)控（后人廣泛知曉的lac操縱子）的描述正是此類領(lǐng)域的開山之作。
lac操縱子遺傳電路。 大腸桿菌可以響應(yīng)葡萄糖和乳糖的存在，從而調(diào)節(jié)參與乳糖代謝的基因的表達(dá)。
幾個(gè)月之后，他們預(yù)測(cè)相似的調(diào)控過程可以解釋多細(xì)胞生物的細(xì)胞分化過程，比如人類。他們寫道：“從這些機(jī)制的分析中可以明顯看出，這些已知的元件可以連接到各種各樣的'電路'中?！币?yàn)樗麄兊慕艹龉ぷ?，?965年，他們和André Lwoff被共同授予了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
Fran?ois Jacob（前）和Jacques Monod（后）于1971年在巴斯德研究所的實(shí)驗(yàn)室里。(HO/Agence France-Presse)
自這一開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)以來的幾十年里，科學(xué)家們進(jìn)一步闡明了生物系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)行為的無數(shù)方式——從日常任務(wù)到十分復(fù)雜的行為。實(shí)際上，甚至有的整本書都在書寫關(guān)于遺傳電路的故事（《A Genetic Switch》，作者M(jìn)ark Ptashne，這本書里描述了噬菌體調(diào)控其生命周期的遺傳電路）。為生物計(jì)算提供動(dòng)力的一整套分子機(jī)制是龐大而多樣的，通過逆向工程研究自然遺傳電路是一個(gè)研究人員重要的科研領(lǐng)域。
憑借這我們對(duì)于自然遺傳電路的理解，生物工程師開始從頭開始設(shè)計(jì)合成遺傳電路。在2000年《自然》發(fā)表的背靠背文章被認(rèn)為是此領(lǐng)域的開山之作（壓縮震蕩子和雙穩(wěn)態(tài)開關(guān)）。
在過去的二十年中，我們愈發(fā)有能力設(shè)計(jì)越來越復(fù)雜和精確的遺傳電路。這方面的進(jìn)步主要有以下幾點(diǎn)原因：
成千上萬的基因組已經(jīng)了完成了測(cè)序，我們可以這些基因組“寶藏”中挖掘有用的基因；
更快和更便宜的DNA合成和測(cè)序；
對(duì)細(xì)胞生物物理層面理解的提升使得我們可以對(duì)細(xì)胞生化過程進(jìn)行模擬；
我們擁有了利用CRISPR對(duì)基因組特定位點(diǎn)進(jìn)行修改的能力；
多年來的的遺傳工程的經(jīng)驗(yàn)被提煉成指導(dǎo)性設(shè)計(jì)原則；
我們正處于工程生物學(xué)黃金時(shí)代的早期階段。
然而，盡管我們迄今取得了進(jìn)展，但現(xiàn)在的遺傳電路設(shè)計(jì)還是一個(gè)手動(dòng)且容易出錯(cuò)的過程。 工程師經(jīng)常花費(fèi)數(shù)年時(shí)間通過反復(fù)試驗(yàn)來創(chuàng)建具有功能的遺傳電路設(shè)計(jì)。
自動(dòng)化遺傳電路設(shè)計(jì)
如何將遺傳電路設(shè)計(jì)過程變得更加系統(tǒng)化并使其更可靠？ 我們知道半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)徹底改變了社會(huì)，而半導(dǎo)體領(lǐng)域的演變?yōu)槲覀兲峁┝藦氖止I(yè)到自動(dòng)化的研究案例。
電子電路手動(dòng)布置在Rubylith膜上，時(shí)間大約是1970年。（英特爾公司）
早期的時(shí)候，電子工程師通常需要精心設(shè)計(jì)并手工布置電路圖。然后，在20世紀(jì)70年代，這個(gè)領(lǐng)域第一次嘗試了自動(dòng)化：“布局及路由”技術(shù)被開發(fā)出來用于來定位所有電子元件和電線。
在20世紀(jì)80年代，電子設(shè)計(jì)自動(dòng)化（electronic design automation, EDA）的出現(xiàn)使得編程語言可以幫助我們?cè)谟?jì)算機(jī)上設(shè)計(jì)電子線路。描述EDA的早期出版物之一，Carver Mead 和 Lynn Conway 的《Introduction to VLSI Systems》，被譽(yù)為EDA的“圣經(jīng)”。這一突破推動(dòng)了電子芯片復(fù)雜讀的快速增長(zhǎng)，隨后EDA本身成為了一個(gè)完整的行業(yè)。
如今，芯片設(shè)計(jì)人員使用先進(jìn)的EDA軟件自動(dòng)完成整個(gè)工作流程（設(shè)計(jì)，模擬和制造）。 軟件對(duì)電子電路設(shè)計(jì)產(chǎn)生了巨大的影響，并且成為摩爾定律的關(guān)鍵推動(dòng)因素之一。
現(xiàn)代電子設(shè)計(jì)自動(dòng)化軟件，Virtuoso Layout Suite XL。 （Cadence Design System）
從這一發(fā)展中汲取靈感，我們建立了一個(gè)基因電路設(shè)計(jì)自動(dòng)化平臺(tái)，Cello（“Cell Logic”的簡(jiǎn)稱）。我們甚至使用電子設(shè)計(jì)的通用電子硬件描述語言（Verilog）來編寫我們的遺傳電路規(guī)范。
Cello平臺(tái)概況。Verilog自動(dòng)編譯編碼遺傳電路的DNA序列。
通過結(jié)合數(shù)字邏輯，細(xì)胞生物物理學(xué)和合成生物學(xué)的概念，我們能夠構(gòu)建具有多達(dá)10個(gè)相互作用基因的遺傳回路，但這與自然界相比仍然相形見絀。作為參考，大腸桿菌基因組使用大約300種稱為轉(zhuǎn)錄因子的基因來控制代謝，存活和復(fù)制。 人體細(xì)胞大約比這還要多一個(gè)數(shù)量級(jí)。雖然與現(xiàn)代CPU中的數(shù)十億個(gè)晶體管相比，這看起來微不足道，但這是蘋果和橙子的比較。 重點(diǎn)不在于與硅競(jìng)爭(zhēng)——重點(diǎn)是對(duì)生物進(jìn)行編程，賦予生物新的或者強(qiáng)化的功能。
在實(shí)現(xiàn)基因組規(guī)模設(shè)計(jì)之前，我們需要進(jìn)行大量的工程設(shè)計(jì)，其復(fù)雜性，優(yōu)雅性和微妙性與自然界的進(jìn)化過程相當(dāng)。 我們正在此領(lǐng)域努力前進(jìn)。 另一方面，遺傳電路工程設(shè)計(jì)已經(jīng)到達(dá)了足夠可靠的程度，我們可以對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)行編創(chuàng)造出以前不可能的生物技術(shù)或者成果。
關(guān)于遺傳電路的未來
就像電子電路在世界上無處不在的那樣——從汽車到手機(jī)再到智能冰箱——工程遺傳電路也將如此。 它們將開始出現(xiàn)在日常生活的許多方面，包括治療、農(nóng)業(yè)和消費(fèi)品。
希望有一天這項(xiàng)技術(shù)能夠提高我們治愈疾病的能力，賦予清潔和可持續(xù)的制造能力，并有助于滋養(yǎng)不斷增長(zhǎng)的全球人口。期待著與您一同見證合成生物學(xué)的未來。
注：此文章授權(quán)轉(zhuǎn)載自 公眾號(hào) 再創(chuàng)丨Regenesis
