人類大腦是如何進(jìn)化的？
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生物學(xué)和醫(yī)學(xué)作為研究生命現(xiàn)象和人類健康的學(xué)科，與其它學(xué)科一樣，具有極強(qiáng)的邏輯和規(guī)律性，從孟德爾和摩爾根的基因遺傳學(xué)定理到DNA的發(fā)現(xiàn)，一再地證明了這種科學(xué)屬性。
地球上的生命演化歷程經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的34億年，人類目前還有多種疾病，既不明確病因，也沒有有效的治療手段。這些現(xiàn)象都顯示出了生命的復(fù)雜性，但必須強(qiáng)調(diào)的是，生命的復(fù)雜性并不是沒有規(guī)律可循，而是說這些規(guī)律可能隱藏得更深，甚至超過了其它科學(xué)，這樣的情況同樣發(fā)生在我們大腦中。
01
我早前曾在《知識(shí)分子》發(fā)表過兩篇文章，（《復(fù)旦神經(jīng)科學(xué)家：成年人腦內(nèi)不再有新生神經(jīng)元｜爭(zhēng)鳴》與《我們的大腦是如何進(jìn)化出來的？》），簡(jiǎn)要總結(jié)和介紹了一下有關(guān)人類大腦進(jìn)化的科學(xué)問題。
“人何以為人？”既是一個(gè)哲學(xué)命題，又是當(dāng)代自然科學(xué)的一個(gè)重大科學(xué)問題。
人類是萬物之靈。自古以來，全世界的哲人就在思考，為什么人類能夠存在？為什么人類會(huì)如此特殊？會(huì)思考，有意識(shí)，會(huì)語言，并創(chuàng)造出了燦爛的文明。
現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)經(jīng)過近150年的發(fā)展，科學(xué)家們認(rèn)識(shí)到，人類如此特殊，其根本原因在于，人類有一個(gè)高度發(fā)達(dá)的大腦皮質(zhì)。大腦皮質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)演化史上最晚出現(xiàn)，但功能上卻是最為高階，這一結(jié)構(gòu)掌管著語言、意念、邏輯、形象思維、決策和情感等高級(jí)功能。
不僅如此，與地球上其它陸生動(dòng)物相比，人類大腦皮質(zhì)內(nèi)包含了數(shù)量最多的神經(jīng)元，這是人類智力的物質(zhì)基礎(chǔ)。比如，人類大腦皮質(zhì)中有160億個(gè)神經(jīng)元，非洲大象的大腦比人腦重三倍，其大腦皮質(zhì)體積是人類的兩倍，但皮質(zhì)神經(jīng)元的數(shù)量卻只有人腦皮質(zhì)的三分之一，大約56億個(gè)，這個(gè)數(shù)目多于獼猴的17億，少于猩猩的80億 (Herculano-Houzel et al., 2014)。人們形象的比喻，大腦皮質(zhì)就是計(jì)算機(jī)中的CPU，而神經(jīng)元就類似于CPU的基本單元?？梢哉f，人腦就是動(dòng)物界中擁有中央處理器單元最多的計(jì)算機(jī)。
人之所以為人的最根本前提，首先體現(xiàn)在大腦皮質(zhì)發(fā)育過程中必須完成160億個(gè)神經(jīng)元的精準(zhǔn)生成。這一基礎(chǔ)性神經(jīng)發(fā)生過程為后續(xù)神經(jīng)環(huán)路的構(gòu)建、功能分區(qū)的形成，以及最終高級(jí)認(rèn)知能力的獲得奠定了不可或缺的生物學(xué)基礎(chǔ)。
從細(xì)胞生物學(xué)角度來講，人類大腦皮質(zhì)神經(jīng)元數(shù)目顯著增多的主要原因是：第一，在腦發(fā)育過程中，神經(jīng)干細(xì)胞（又叫放射膠質(zhì)細(xì)胞）自我更新能力增強(qiáng)，數(shù)量增多；第二，每一個(gè)神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)元的時(shí)間顯著延長(zhǎng)。小鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生的時(shí)間只有7天，而人類大腦皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生的時(shí)間則長(zhǎng)達(dá)140天。這樣，就導(dǎo)致了人類大腦皮質(zhì)擁有百億級(jí)數(shù)量的神經(jīng)元。
國(guó)際學(xué)術(shù)界至今尚未闡明人類大腦進(jìn)化中的兩個(gè)核心分子事件：大腦皮質(zhì)神經(jīng)干細(xì)胞自我更新能力的持續(xù)增強(qiáng)機(jī)制，以及神經(jīng)干細(xì)胞顯著延長(zhǎng)神經(jīng)發(fā)生周期的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
02
經(jīng)過十余載的潛心探索，我們團(tuán)隊(duì)近期取得重大科研突破，發(fā)現(xiàn)了人類大腦進(jìn)化的一些基本科學(xué)規(guī)律和原理。
如同DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的精妙簡(jiǎn)約，我們發(fā)現(xiàn)調(diào)控大腦皮質(zhì)發(fā)育與進(jìn)化的基本原理同樣具有驚人的簡(jiǎn)潔性。
簡(jiǎn)單地說，在從文昌魚到人類長(zhǎng)達(dá)5億年的進(jìn)化歷程中，大腦皮質(zhì)的發(fā)育機(jī)制（涵蓋神經(jīng)干細(xì)胞增殖、神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生）始終由四個(gè)高度保守的核心信號(hào)通路主導(dǎo)調(diào)控。這四個(gè)信號(hào)通路是：ERK, PKA, YAP,和SHH。
在人類大腦皮質(zhì)發(fā)育過程中，全跨度的放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(神經(jīng)干細(xì)胞，fRGs)從妊娠第8周(GW8)持續(xù)存在至妊娠第16周(GW16)。約GW16時(shí)期，fRGs分化為腦室區(qū)(VZ)的截短型放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(tRGs)以及外層腦室下區(qū)(OSVZ)的外層放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(oRGs，又稱基底放射狀膠質(zhì)細(xì)胞)。人類皮質(zhì)fRGs具有神經(jīng)發(fā)生能力，主要生成大腦皮質(zhì)深層錐體神經(jīng)元的前體細(xì)胞(PyN-IPCs)，而不產(chǎn)生神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。人類皮質(zhì)oRGs同樣具有神經(jīng)發(fā)生能力，主要產(chǎn)生皮質(zhì)上層錐體神經(jīng)元的前體細(xì)胞，也不產(chǎn)生神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。人類大腦皮質(zhì)截短型放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(tRGs)主要產(chǎn)生皮質(zhì)的室管膜細(xì)胞（一類特殊的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，參與構(gòu)成血-腦脊液屏障和促進(jìn)腦脊液循環(huán)）和具有三潛能分化能力的神經(jīng)前體細(xì)胞（Tri-IPCs）。這一類Tri-IPC可以產(chǎn)生大腦皮質(zhì)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞和遷移到嗅球的中間神經(jīng)元。
我們發(fā)現(xiàn)若大腦皮層中的外層放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（oRG）需完成多次自我更新并高效生成大量神經(jīng)元，則該細(xì)胞必須維持ERK和PKA信號(hào)通路的高水平活化狀態(tài)。值得注意的是，這兩種關(guān)鍵信號(hào)分子之間還存在相互正調(diào)控機(jī)制。當(dāng)PKA信號(hào)通路很強(qiáng)的時(shí)候，YAP和SHH信號(hào)通路則受到了嚴(yán)重的抑制。
相反，人類大腦皮質(zhì)截短型放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（tRGs）向室管膜細(xì)胞譜系分化時(shí)呈現(xiàn)顯著的信號(hào)通路特化：這些定向分化的tRGs會(huì)特異性激活YAP信號(hào)通路，該通路不僅直接促進(jìn)室管膜細(xì)胞的發(fā)育成熟，同時(shí)通過下調(diào)PKA、ERK和SHH等相關(guān)信號(hào)通路，確保細(xì)胞命運(yùn)向室管膜細(xì)胞方向分化。
如果截短型放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(tRGs)需要產(chǎn)生TRI-IPCs，進(jìn)而產(chǎn)生大腦皮質(zhì)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞和遷移到嗅球的中間神經(jīng)元，則需要上調(diào)SHH信號(hào)通路。而SHH信號(hào)通路反過來抑制PKA, ERK,和YAP通路，確保此類tRGs不再產(chǎn)生皮質(zhì)錐體神經(jīng)元或者室管膜細(xì)胞。
最后，在人類大腦皮層的發(fā)育、擴(kuò)張和進(jìn)化過程中，隨著皮層體積的不斷增大，其與SHH分子分泌源的空間距離逐漸增加，導(dǎo)致皮層神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境中ERK和PKA信號(hào)通路活性持續(xù)增強(qiáng)，而SHH信號(hào)相對(duì)減弱；這種動(dòng)態(tài)變化促使ERK和PKA形成自我強(qiáng)化的正反饋調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)皮層結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步擴(kuò)張。這一機(jī)制表明，人類大腦皮層仍處于持續(xù)的進(jìn)化過程中，其表面積和神經(jīng)元數(shù)量仍在穩(wěn)步增長(zhǎng)，根據(jù)這一趨勢(shì)推測(cè)，經(jīng)過約100萬年的演化，這些特征變化將可能達(dá)到顯著可辨的程度。
這一發(fā)現(xiàn)再次印證了大自然遵循著簡(jiǎn)約而高效的設(shè)計(jì)法則，令人不禁為生命演化的精妙而贊嘆！
當(dāng)然，任何科學(xué)規(guī)律，必須具有可重復(fù)、可驗(yàn)證的特性。該理論目前仍等待國(guó)際學(xué)界的驗(yàn)證，如果成功，這將意味著在進(jìn)化史上，大腦皮質(zhì)終于實(shí)現(xiàn)了對(duì)自身建構(gòu)原理和不斷進(jìn)化的完整破譯——這是生命理解生命的又一個(gè)奇跡。
最后，讓我們引用DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)者克里克（Crick）的這段經(jīng)典論述："誠然，要確立和完善這一新理論及其細(xì)節(jié)，尚需數(shù)月乃至數(shù)年的持續(xù)探索，但我們已不再感到在未知叢林中迷失方向——此刻，我們得以環(huán)顧四周廣袤的平原，并清晰眺望遠(yuǎn)方的群山?；蛟S可以說，后續(xù)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)已是水到渠成，余下的只是時(shí)間與勤勉的問題，這真令人愉快” (Crick, 1988)。
本文作者楊振綱為復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院副院長(zhǎng)，如有讀者感興趣，可以進(jìn)一步閱讀參考文獻(xiàn)中的文章，其中，最新放在生物學(xué)預(yù)印本平臺(tái)bioRxiv的論文，尤其值得精讀(Zhang et al., 2025)。
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